Eficacia de la Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Leve a Moderada

• TITULO : Eficacia de la Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Leve a Moderada
• AUTOR : Zhang N, Wei C, Cheng Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  The Effect of Memantine on Cognitive Function and Behavioral and Psychological Symptoms in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease Patients
• CITA : Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 40(1-2): 85-93, Jun 2015
• MICRO : Actualmente la memantina está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave. No obstante, los resultados de este análisis post hoc avalan su uso también en la enfermedad leve a moderada, ya que el fármaco se asocia con beneficios importantes en la función cognitiva y los síntomas conductuales y psicológicos.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por las alteraciones episódicas de la memoria, en las etapas iniciales, y la declinación progresiva de la capacidad cognitiva. Los síntomas conductuales y neuropsicológicos (SCNP) también son característicos de esta forma de demencia. En los enfermos con EA leve a moderada, el rendimiento para las actividades cotidianas está parcialmente preservado.

En términos histopatológicos, la EA se caracteriza por la presencia de beta amiloide (bA) y proteína tau hiperfosforilada, las cuales dan lugar a la formación de placas neuríticas y redes neurofibrilares, respectivamente. Por el momento, los únicos fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos son los inhibidores de la colinesterasa (donepecilo para todas las etapas de la EA; rivastigmina y galantamina para las formas leves a moderadas) y la memantina (para la EA moderada a grave).

La memantina es un antagonista no competitivo con afinidad moderada de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDAr) dependientes de voltaje; en la China, este fármaco está aprobado para el tratamiento de la EA moderada a grave; aunque su uso, no aprobado, en la EA leve a moderada es habitual en todo el mundo, la eficacia en estos pacientes todavía no se conoce con precisión, ya que los resultados de los diversos trabajos al respecto han sido heterogéneos. En un estudio previo realizado por los autores, la memantina fue eficaz y segura en los enfermos con EA de cualquier gravedad; el tratamiento durante 24 semanas con memantina o donepecilo se asoció con mejoras en la función cognitiva, el rendimiento para las actividades cotidianas y los SCNP. Debido a que ambos fármacos motivaron efectos similares en todos los parámetros de evolución, el objetivo del presente análisis post hoc fue analizar los efectos de la memantina sobre la función cognitiva y los SCNP, en pacientes con EA leve a moderada.

Pacientes y Métodos

El estudio original se llevó a cabo entre 2006 y 2008; los enfermos de 45 a 80 años, con EA según los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, fueron reclutados en 8 centros de la China. Los participantes debían presentar entre 3 y 24 puntos en la Mini-Mental State Examination (MMSE), un puntaje < 18 en la Hamilton Depression Scale de 17 secciones y menos de 5 puntos en la Hachinski Ischemic Scale.

La EA grave se definió en presencia de un puntaje < 10 en la MMSE, de modo que para el presente análisis secundario se incluyeron enfermos con, al menos, 10 puntos en la MMSE, es decir pacientes con EA leve a moderada.

La investigación tuvo un diseño multicéntrico, prospectivo, a doble ciego, aleatorizado y controlado, de grupos paralelos. El tratamiento con donepecilo se consideró el control positivo. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a la terapia con memantina (10 mg dos veces por día) o donepecilo (10 mg una vez por día) durante 24 semanas; ambos fármacos se iniciaron en dosis de 5 mg por día, con incrementos graduales.

El criterio principal de valoración fueron los cambios en la semana 24, respecto de los valores basales, en la Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog), en la Activities of Daily Living Scale (ADL) modificada, de 20 dominios, y en la Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). Los criterios secundarios de análisis fueron las modificaciones en el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y en la MMSE.

La ADAS-cog (los puntajes más altos reflejan mayor compromiso cognitivo) y la MMSE (las puntuaciones más elevadas reflejan menor compromiso cognitivo) se utilizaron para valorar la función cognitiva; la CIBIC-Plus se aplicó para conocer los cambios globales, respecto del estado basal (1 = mejoría importante; 7 = agravamiento importante), en tanto que el NPI se utilizó para conocer los SCNP (los puntajes más altos indican sintomatología más importante).

La ADAS-cog, la ADL y el NPI se valoraron al inicio y en las semanas 4, 12 y 24; la CIBIC-Plus y la MMSE se determinaron al inicio y en la semana 24. Para el análisis secundario, las 12 secciones de la ADAS-cog se agruparon en 4 subescalas, de memoria, lenguaje, ejecución y atención. Cada dominio del NPI se comparó en los dos grupos de tratamiento.

El análisis de eficacia se realizó en la población con intención de tratamiento ([PIT], n = 167); las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t y de Wilcoxon y con modelos de covarianza (ANCOVA), según el caso, con ajuste según la edad y el sexo. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Fueron analizados 121 y 120 pacientes tratados con memantina y donepecilo, respectivamente; la PIT estuvo integrada por 121 y 117 enfermos, en el mismo orden. Para el presente análisis post hoc se evaluaron 167 pacientes (101 mujeres) de 69.95 años en promedio, con puntajes en la MMSE de 10 a 24. Ochenta enfermos recibieron memantina y 87 fueron asignados a donepecilo. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos.

Los puntajes de la ADAS-cog, la ADL, el NPI y la MMSE mejoraron en los dos grupos de tratamiento (p < 0.01). En la semana 24, no se registraron diferencias importantes en los puntajes de la CIBIC-Plus, la ADAS-cog, la ADL, el NPI o la MMSE entre los dos grupos de tratamiento (p > 0.05). Tampoco se encontraron diferencias sustanciales entre los grupos en la modificación del puntaje de las subescalas de la ADAS-cog (p > 0.05).

Los pacientes asignados a donepecilo tuvieron mejores resultados en la capacidad de denominar objetos (naming function [NF]), en comparación con los enfermos que recibieron memantina, en la semana 24 (p = 0.036), mientras que la memantina se asoció con mejoras más importantes de la agitación, en comparación con el donepecilo, al final del estudio (p = 0.039). La edad y el sexo no se correlacionaron con los cambios en los puntajes de las escalas, subescalas o secciones (p > 0.05).

Discusión y Conclusión

Los resultados del presente análisis post hoc indican que la memantina se asocia con beneficios sobre la función cognitiva, la funcionalidad y el comportamiento, en los pacientes con EA leve a moderada. Si bien no se registraron diferencias sustanciales entre los efectos observados con la memantina y el donepecilo, éste fue más eficaz en la NF, en la ADAS-cog, en tanto que la memantina produjo beneficios más pronunciados en la agitación, valorada en el NPI.

Se estima que en la actualidad, el 45.7% de los sujetos con EA leve son tratados con memantina; sin embargo, esta indicación no ha sido aprobada por la FDA. Incluso así, el uso de memantina aumentó de 13.5% a 63.4% en los enfermos con estas características, en los estudios clínicos realizados entre 2003 y 2009. En un estudio abierto, el 84.6% de los pacientes que recibieron memantina tuvieron EA leve a moderada (MMSE de 16 a 26 puntos) y el 40.6% presentó EA muy leve (MMSE de 21 a 26 puntos).

En algunas investigaciones previas, la memantina no resultó eficaz en los pacientes con EA leve a moderada, posiblemente como consecuencia de los criterios de inclusión tenidos en cuenta y las características de los pacientes estudiados. Cabe destacar que la función cognitiva y los SCNP no se consideraron criterios principales de valoración en muchos trabajos.

En el presente ensayo, la eficacia de la memantina se comparó con la del donepecilo, un fármaco aprobado para el tratamiento de todas las formas de EA. Los efectos de la memantina sobre la función cognitiva, la funcionalidad y los trastornos del comportamiento fueron similares a los que se observaron en los pacientes tratados con donepecilo.

Los NMDAr cumplen un papel decisivo en la regulación central de la plasticidad sináptica y en la inducción de la potenciación a largo plazo, fenómenos involucrados en el aprendizaje y la memoria. La activación anormal de estos receptores se asocia con sobrecarga intracelular de calcio, apoptosis celular y toxicidad neurológica por excitación. Además, la activación exagerada de los NMDAr puede inducir la producción de formas patológicas de bA y de proteína tau; a la inversa, el bA ocasiona estimulación excesiva de los NMDAr. En este contexto, la modificación de la actividad de los NMDAr por la memantina podría mejorar la función cognitiva, en las primeras etapas de la EA, o retrasar la progresión de la enfermedad.

La denominación de objetos (NF) refleja no sólo la función de la memoria, sino también el lenguaje y la función visual y espacial. Diversos estudios demostraron que la memantina y el donepecilo ejercen efectos específicos sobre esta función, fuertemente asociada con el sistema colinérgico en el cerebro.

Numerosos trabajos sugirieron los efectos de la memantina sobre los SCNP, especialmente en la agitación, en pacientes con EA moderada a grave. El donepecilo no fue eficaz para mejorar esta sintomatología. La agitación se vincula con la presencia de redes neurofibrilares en la corteza frontal; se ha visto que la memantina reduce la hiperfosforilación de la proteína tau. La información en conjunto sugiere que la memantina sería especialmente útil para el tratamiento de la agitación, en los pacientes con EA.

Conclusiónes

Los resultados del presente análisis post hoc confirmaron la eficacia de la memantina, en los pacientes con EA leve a moderada. Los beneficios asociados con el tratamiento con memantina fueron similares a los observados con el donepecilo. En función de estos hallazgos, la memantina sería no sólo útil para el tratamiento de la EA grave, sino también para la EA leve a moderada y, especialmente, en los sujetos con EA y agitación.

Especialidad: Bibliografía - Neurología