Eficacia de la Pilsicainida en el Tratamiento de la Fibrilación Auricular

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Pilsicainide
• CITA : Drugs 70(4):455-467, 2010
• MICRO : La pilsicainida es un antiarrítmico de clase Ic indicado para el tratamiento de la fibrilación auricular. De acuerdo con la información publicada, resulta eficaz y bien tolerado, tanto por vía oral como intravenosa.

Introducción

Las taquicardias supraventriculares pueden ser difíciles de detectar, debido a que muchas de ellas se producen en pacientes asintomáticos. Sin embargo, se incrementan notablemente con la edad y la presencia de enfermedad cardíaca. Así, las estadísticas muestran una incidencia del 12% en individuos sanos de entre 16 y 65 años, pero del 76% en hombres con una edad promedio de 56 años sometidos a un estudio ambulatorio de evaluación, de los cuales 20% tenía enfermedad coronaria.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en la práctica clínica; afecta a 2.2 millones de estadounidenses y a 4.5 millones de habitantes de la Unión Europea, lo que genera una importante tasa de morbilidad (accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca) y de mortalidad, además de aumento en los costos de los sistemas de salud, principalmente asociados con los gastos de internación.

En este artículo se describen y analizan la farmacología, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la pilsicainida, un antiarrítmico de clase Ic empleado en el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares. La información surge de una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline, Embase y AdisBase. Se aclara que la mayoría de los estudios clínicos publicados se refieren al empleo de este fármaco en el tratamiento de la FA persistente o paroxística.

 Perfil farmacodinámico

Los antiarrítmicos de clase I son principalmente bloqueadores de los canales de sodio con acciones sobre la fase rápida de despolarización del potencial de acción. La pilsicainida es un antiarrítmico de clase Ic con un efecto bloqueante selectivo de los canales del sodio, esencialmente sin acción sobre los canales de potasio y de calcio, los receptores alfa y beta adrenérgicos o los receptores muscarínicos a las concentraciones de uso clínico habitual. Sus efectos farmacodinámicos tienen una cinética de recuperación lenta, con el comienzo y la terminación del efecto bloqueador de los canales de sodio más lentos que los de otros antiarrítmicos de clase I. Los estudios de electrofisiología celular experimentales mostraron que la pilsicainida reduce la fase 0 de despolarización, sin prolongar la duración del potencial de acción. Los estudios electrofisiológicos en pacientes con arritmias mostraron diferencias entre la flecainida y la pilsicainida con respecto al retardo de la conducción auricular; el máximo retardo de la conducción intraauricular fue acortado con la pilsicainida, no así con la flecainida. En pacientes con FA paroxística, la pilsicainida prolonga el período refractario eficaz de la vena pulmonar distal, de la unión vena pulmonar-aurícula izquierda y de la aurícula izquierda, así como el tiempo de conducción desde la vena pulmonar distal hasta la unión vena pulmonar-aurícula izquierda. Un estudio realizado en 34 pacientes informó que en los 10 minutos que siguieron a la administración de pilsicainida, la FA fue suprimida en 16 de ellos y convertida en aleteo auricular en 5; en los 13 sujetos restantes, la FA persistió.

Perfil farmacocinético

Los datos que se informan en esta sección surgen de las pautas de prescripción de Japón y de varios estudios publicados. El intervalo terapéutico de la pilsicainida en el plasma es de 0.2 a 0.9 µg/ml. La droga es bien absorbida por el tracto gastrointestinal luego de la administración por vía oral y tanto la concentración plasmática pico como el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) son proporcionales a la dosis. Con dosis únicas de 25, 50 y 100 mg por vía oral administradas a voluntarios sanos, se obtuvieron concentraciones plasmáticas pico de 0.150, 0.356 y 0.650 µ/ml en 1.6, 1.2 y 1.1 hora, respectivamente. Una dosis única de 0.75 mg/kg administrada por vía intravenosa a voluntarios sanos a lo largo de 10 minutos se asoció con una concentración plasmática máxima de 1.10 µg/ml y un ABC media de 2.88 µg/hora/ml. El volumen de distribución de la pilsicainida fue de 1.48 l/kg en sujetos sanos que recibieron 50 mg por vía oral, y éste no se vio afectado por el compromiso renal. Los datos in vitro indican que el 30% de la droga se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a glucoproteínas, pero también a albúmina. El 75% a 86% de una dosis única por vía oral se elimina sin cambios por vía urinaria. En voluntarios sanos se observó una vida media de eliminación de 4.4, 4.8 y 4.9 horas luego de administrar por vía oral dosis de 25, 50 y 100 mg, respectivamente. Con la administración de 0.75 mg/kg por vía intravenosa en voluntarios sanos, la vida media de eliminación fue de 4.4 horas.

Un modelo farmacocinético utilizó los datos de 91 pacientes con arritmias que recibieron pilsicainida por vía intravenosa. Este demostró que el sexo y la depuración de creatinina fueron covariables que modificaron significativamente (p < 0.01) la tasa de depuración sistémica de la droga, ya que fue 50% más baja en las mujeres, independientemente del peso corporal. En individuos afectados por insuficiencia renal grave que recibieron una dosis única de pilsicainida por vía oral, el tiempo promedio de eliminación se incrementó 5 veces en comparación con el de aquellos con función renal normal. En algunos pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, la concentración plasmática de pilsicainida se mantuvo con una dosis diaria de 25 mg por vía oral. Sin embargo, en otros pacientes (por ejemplo, en aquellos con bajo peso corporal) se necesitó reducir la dosis a 25 mg administrados sólo en el día de la diálisis. Se comprobó que la hemodiálisis reduce la concentración plasmática de pilsicainida en un 32%. Este fármaco puede tener interacciones farmacológicas potencialmente significativas, como sucede con el uso concomitante de cetirizina (se inhibe la depuración renal de ambas drogas).

Eficacia terapéutica

Conversión de la FA a ritmo sinusal

Tres estudios clínicos evaluaron la eficacia de la pilsicainida para revertir la FA paroxística de comienzo reciente. El Pilsicainide Suppression Trial on Atrial Fibrillation (PSTAF) tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y con grupo placebo, e incluyó 75 pacientes con FA de menos de 7 días de evolución, con estabilidad hemodinámica. La reversión a ritmo sinusal dentro de un lapso de 90 minutos se alcanzó en el 45% de los pacientes que recibieron pilsicainida y en 9% de los asignados a placebo (p < 0.01), con un tiempo medio de reversión de 37 y 50 minutos, respectivamente.

En otro estudio aleatorizado que evaluó la conversión a ritmo sinusal dentro de los 120 minutos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas luego de administrar pilsicainida por vía oral (73% de reversión) o disopiramida por vía intravenosa (56% de reversión).

El tercer estudio evaluó un grupo de pacientes con arritmia supraventricular luego de una cirugía de revascularización miocárdica. El tratamiento con una dosis única de 50 mg o 100 mg restauró el ritmo sinusal en 44% de los pacientes dentro de los 90 minutos de la administración y en 56% de éstos dentro de las 3 horas.

Administración de dosis múltiples por vía oral

Se evaluó la eficacia de dosis múltiples de pilsicainida por vía oral para convertir la FA persistente (aquella cuya duración es de al menos 48 horas, pero de no más de 6 meses) a ritmo sinusal en el estudio PSTAF-II. Este estudio fue de diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y se realizó en 27 centros, con un total de 108 pacientes cuya edad promedio fue de 58.9 años. Los participantes fueron asignados a tratamiento con pilsicainida en dosis de 50 mg tres veces por día (n = 58) o a placebo (n = 50) durante 2 semanas. Al cabo de las 2 semanas de tratamiento se restauró el ritmo sinusal en el 22% del grupo de pilsicainida y en 2% del grupo placebo (p = 0.002).

Administración a corto plazo luego de la flecainida

Un estudio evaluó la eficacia antiarrítmica de bajas dosis de flecainida por vía intravenosa seguidas de la toma de pilsicainida por vía oral en dosis de 50 mg tres veces por día en pacientes con FA paroxística de menos de 48 horas de evolución, sintomáticos pero hemodinámicamente estables. La conversión a ritmo sinusal con este esquema se alcanzó en 90% de los pacientes dentro de las 24 horas, la mitad de ellos luego de administrar la flecainida y la otra mitad luego del inicio de la pilsicainida. Los pacientes en los que la FA no se revirtió, tenían diagnóstico de valvulopatías.

Prevención de la recurrencia de la FA

Administración a largo plazo por vía oral

La eficacia a largo plazo de pilsicainida por vía oral para prevenir la recurrencia de FA fue comparada con la de la cibenzolina en un estudio aleatorizado realizado sobre 60 pacientes durante un seguimiento promedio de 35 meses. Se excluyeron los pacientes con insuficiencia cardíaca, fracción de eyección < 40%, bradicardia significativa y trastornos de la conducción intraventricular. Entre los 22 pacientes con FA de corta duración, el ritmo sinusal se mantuvo durante 12.3 meses en los tratados con pilsicainida contra 12.9 meses en los asignados a cibenzolina (diferencia no significativa). Por otro lado, entre los 38 pacientes con FA de larga duración, el ritmo sinusal se mantuvo durante 1.6 mes en el grupo de pilsicainida contra 5.9 meses en el grupo de cibenzolina (p < 0.01).

Tolerabilidad

En general, la pilsicainida fue bien tolerada en los estudios clínicos. Los registros electrocardiográficos mostraron una pausa sinusal de 8 segundos en un paciente, y otro enfermo presentó aleteo auricular. No se observaron otros eventos adversos de significación en el estudio PSTAF y en otros ensayos que evaluaron una dosis única por vía oral en pacientes con FA. También fue bien tolerada en el estudio PSTAF-II, en el que la droga se administró durante 2 semanas en dosis de 50 mg tres veces por día. La duración del QRS se incrementó de 91 ms al inicio a 98 ms al final del tratamiento (p < 0.001), sin cambios significativos del intervalo QT o de la presión arterial. Tampoco se informaron efectos adversos con la utilización de pilsicainida por vía intravenosa.

Los efectos adversos más frecuentes observados tras la administración de pilsicainida por vía oral tuvieron una incidencia de 0.1% a 5%, y entre ellos se incluyeron las palpitaciones, las cefaleas, la epigastralgia, las náuseas, los vómitos, la diarrea, los exantemas, la eosinofilia y los aumentos de TGO, TGP y LDH. De acuerdo con la información de prescripción en Japón y de los datos de vigilancia posteriores a la comercialización, de 3 768 pacientes tratados, el 4.8% experimentó uno o más efectos adversos.

Dosis y administración

La pilsicainida se utiliza en dosis de 50 mg cada 8 horas por vía oral y se puede requerir la mitad de la dosis o aun menos en pacientes con insuficiencia renal. La dosis para el uso intravenoso es de 0.75 mg/kg. Se encuentra contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca o con bloqueos sinoauriculares o auriculoventriculares avanzados. Además, como todos los antiarrítmicos de clase I, no se recomienda en pacientes con una función inadecuada del ventrículo izquierdo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología