Eficacia de la Quetiapina de Liberación Prolongada en el Trastorno Depresivo Mayor

• TITULO : Eficacia de la Quetiapina de Liberación Prolongada en el Trastorno Depresivo Mayor
• AUTOR : Bauer M, Pretorius H, Brecher M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Extended-Release Quetiapine as Adjunct to an Antidepressant in Patients With Major Depressive Disorder: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study
• CITA : Journal of Clinical Psychiatry 70(4): 540-549, Abr 2009
• MICRO : En los pacientes con trastorno depresivo mayor que no responden al tratamiento con antidepresivos, el agregado de quetiapina de liberación prolongada se asocia con reducción rápida y significativa de los síntomas depresivos. El fármaco se tolera bien.

Introducción

Se estima que el 50% de los enfermos con trastorno depresivo mayor (TDM) no responde al tratamiento y que entre el 60% y el 70% no logran la remisión sintomática completa en el contexto de la terapia con los fármacos antidepresivos disponibles actualmente. En estos pacientes, las estrategias terapéuticas posibles consisten en el cambio por otro fármaco, la combinación con otro antidepresivo con distinto mecanismo de acción o la utilización de otras drogas (no antidepresivas), como el litio, las benzodiazepinas y los antipsicóticos atípicos.

Diversos trabajos anteriores sugirieron que la quetiapina se asocia con beneficios clínicos, cuando se la utiliza en combinación con antidepresivos, en pacientes con TDM. En un estudio, la terapia combinada con quetiapina y paroxetina fue más eficaz que la monoterapia con paroxetina; en otro trabajo, el agregado de quetiapina al tratamiento con venlafaxina o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) indujo cambios favorables en enfermos con TDM y ansiedad. En una investigación se compararon los efectos del agregado de litio o quetiapina a la terapia antidepresiva; la quetiapina superó en eficacia al litio.

Diversos estudios demostraron los efectos antidepresivos de la quetiapina; en un amplio estudio a doble ciego, aleatorizado, en fase III y controlado con placebo, la quetiapina fue eficaz para el tratamiento agudo de pacientes con depresión, asociada con trastorno bipolar de tipo I o tipo II.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar los efectos del agregado de quetiapina de liberación prolongada (Q-LP), en dosis de 150 mg y 300 mg diarios, al tratamiento antidepresivo durante 6 semanas, en pacientes con TDM y respuesta inadecuada a la terapia con fármacos antidepresivos.

Pacientes y Métodos

El estudio en fase III, realizado en 87 centros de Australia, Canadá, Europa y Sudáfrica entre 2006 y 2007, tuvo una duración de seis semanas y un diseño aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo. Fueron reclutados pacientes de 18 a 65 años con diagnóstico de TDM, según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR); los enfermos podían estar cursando el primer episodio o podían tener episodios recurrentes. El diagnóstico se confirmó con la Mini-International Neuropsychiatric Interview.

Al momento del reclutamiento, los participantes debían tener 20 puntos o más en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) de 17 secciones y un puntaje de 2 o más en la primera sección de la escala (estado de ánimo deprimido). Los enfermos no debían haber respondido, de manera satisfactoria, al tratamiento con amitriptilina, bupropión, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina, administrados durante seis semanas o más en las dosis apropiadas y, con al menos un incremento de la dosis.

Luego de un período de preinclusión de 14 días, durante el cual se interrumpió la administración de los fármacos no permitidos, los pacientes mantuvieron la dosis del antidepresivo y recibieron, durante seis semanas, uno de tres esquemas de terapia adyuvante: Q-LP en dosis de 150 mg por día (Q150), Q-LP en dosis de 300 mg diarios (Q300) o placebo; todos los tratamientos se administraron una vez por día por la noche. La Q-LP se indicó en dosis de 50 mg por día en los días 1 y 2, 150 mg diarios, en los días 3 y 4, y 300 mg por día, a partir del quinto día. No se permitió el uso de otros fármacos psicoactivos, con excepción de los hipnóticos, en los enfermos con insomnio. El uso de fármacos para dormir (2 mg o menos por día de lorazepam o equivalentes) se pudo mantener, siempre y cuando llevara una duración de 28 días o más. Se permitió el uso de anticolinérgicos para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales.

El criterio principal de valoración fueron los cambios, en la sexta semana, en el puntaje en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS); las modificaciones se calcularon como promedios de los cuadrados mínimos.

Los puntajes de la MADRS en los distintos momentos de valoración, los índices de respuesta en la MADRS (reducción del 50% o más) en la primera y la sexta semanas, los índices de remisión (puntaje en la MADRS no mayor de 8) en la sexta semana y los cambios en la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), en la Clinic Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S), en el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q) y en el Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) fueron algunos de los criterios secundarios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos; específicamente, los síntomas parkinsonianos y la acatisia (con la Barnes Akathisia Scale [BAS] y la Simpson-Angus Scale), y los efectos sexuales de la medicación se evaluaron con el Changes in Sexual Functioning Questionnaire (CSFQ).

El criterio principal de valoración se evaluó con análisis de covarianza (ANCOVA). Se consideraron tres poblaciones de pacientes: la población con intención de tratamiento (PIT) modificada (todos los enfermos que recibieron la medicación y para los cuales se dispuso de, al menos, una valoración posterior a la basal), la población por protocolo (PP) y la población para el análisis de seguridad.

Resultados

En total, 493 enfermos fueron asignados al tratamiento en 84 de los 87 centros participantes (5.9 pacientes en promedio por centro). El 86% (n = 424) completaron el protocolo. Los índices de finalización del estudio fueron del 87.4% en el grupo Q150, de 81.6% en el grupo de Q300 y de 89% en el grupo placebo.

La PIT modificada abarcó 487 enfermos (166, 161 y 160 en los grupos de Q150, Q300 y placebo, respectivamente), en tanto que la PP incluyó 146, 139 y 145 pacientes, en el mismo orden. En la población para el análisis de seguridad se estudiaron 167, 163 y 161 sujetos, en ese orden.

Las características demográficas y clínicas fueron similares en los enfermos de los tres grupos; tampoco se registraron diferencias entre los grupos en los antidepresivos utilizados al momento de la asignación al agregado de quetiapina o placebo. En la primera semana, el 31.7%, el 26.4% y el 21.7% de los enfermos asignados a Q150, Q300 y placebo utilizaban medicación para dormir; los porcentajes se mantuvieron estables en el transcurso del estudio.

El cambio promedio en el puntaje total de la MADRS en la sexta semana (criterio principal de valoración) se redujo significativamente, respecto del placebo (-12.21 puntos), en los pacientes asignados a Q150 (-15.26; p < 0.01; p ajustada < 0.01) y a Q300 (-14.94, p < 0.01, p ajustada < 0.01). En la primera semana (octavo día), los puntajes totales promedio de la MADRS se redujeron sustancialmente entre los enfermos que recibieron Q150 (-6.52, p < 0.001) y Q300 (-6.38, p < 0.001), respecto del grupo placebo (-4.16). En el análisis en la PP se confirmaron estos beneficios: cambios promedio en la MADRS en la sexta semana de -15.35 en el grupo de Q150, -15.15 en el grupo de Q300, y -12.49 puntos en el grupo placebo (p < 0.01 en ambos grupos activos, respecto del placebo).

Los porcentajes de enfermos con respuesta en la MADRS (reducción del puntaje en 50% o más) en la sexta semana fueron del 55.4%, el 57.8% y el 46.3% en los grupos de Q150, Q300 y placebo, respectivamente; sin embargo, respecto del placebo, la diferencia sólo fue significativa en el grupo de Q300 (p < 0.05). Los índices de respuesta en la primera semana fueron del 11.6%, 9.4% y 7.6% en los enfermos de los grupos Q150, Q300 y placebo, en igual orden. Los números necesarios para tratar (NNT) y lograr la respuesta en la MADRS, en la sexta semana, fueron de 10.9 y 8.7 en los grupos de Q150 y Q300, respectivamente. Los índices de remisión (puntaje total en la MADRS de 8 puntos o menos), en la sexta semana, fueron de 36.1%, 31.1% y 23.8% en los grupos de Q150, Q300 y placebo, respectivamente. Las diferencias entre el grupo placebo y Q150 fueron significativas (p < 0.05), no así entre el grupo Q300 y el grupo placebo (p = 0.126).

Al considerar los criterios post hoc de remisión (puntajes en la MADRS de 10 puntos o menos y de 12 puntos o menos), los índices de remisión en la sexta semana en los grupos de Q150 y Q300 fueron del 41.6% y 40.4%, respectivamente (p < 0.05 y p = 0.73, respecto del placebo [31.3%]), y del 50.6% y 50.9% (p < 0.05 en ambos casos, respecto del placebo [38.8%]), respectivamente).

Se registraron diferencias significativas entre los grupos activos y el grupo control, en la sexta semana, en los cambios en el puntaje total de la HAM-D, de la HAM-A, en la subescala de ansiedad psíquica de la HAM-A y en el puntaje de la CGI-S. La diferencia en el porcentaje de enfermos con puntaje de 1 (mejoría muy importante) o 2 (mejoría importante) en la CGI-I en la sexta semana fue estadísticamente significativa para el grupo de Q150.

Si bien las diferencias no fueron significativas, los cambios promedio en la sexta semana en el Q-LES-Q fueron más importantes en el grupo de Q150 y de Q300, respecto del placebo. El cambio promedio en el dominio de satisfacción con la medicación (sección 15 del Q-LES-Q) fue de 0.7, 0.5 y 0.4, respectivamente. El cambio promedio en el puntaje total de la PSQI en la sexta semana fue considerablemente mayor en los dos grupos activos, respecto del grupo placebo (p < 0.001 en ambos casos).

La incidencia global de efectos adversos fue del 65%, del 75% y del 54% en los pacientes asignados a Q150, Q300 y placebo, respectivamente. La mayoría de ellos fueron de intensidad leve a moderada. Se produjeron efectos adversos graves en el 1.2%, 1.8% y 1.9% de los enfermos, en el mismo orden; el 6.6%, 11.7% y 3.7% de los pacientes, respectivamente, interrumpieron el protocolo de manera prematura por efectos adversos. Las manifestaciones secundarias más comunes fueron la somnolencia y la sedación en el grupo de Q150, la somnolencia, la sedación y la fatiga en el grupo de Q300, y la depresión en el grupo placebo. La mayoría de los efectos adversos que motivaron la interrupción de la terapia ocurrieron en los primeros ocho días de tratamiento.

La frecuencia de efectos adversos, posiblemente relacionados con síntomas extrapiramidales, fue similar en los tres grupos (4.2%, 4.9% y 5%, en los grupos Q150, Q300 y placebo, respectivamente). Los puntajes de la escala BAS mejoraron o no se modificaron en el 97.5%, el 95.6% y el 98.7% de los enfermos de los grupos Q150, Q300 y placebo, en ese orden. En el mismo orden, en el 88.8%, el 85.4% y el 88.7% de los enfermos, los puntajes de la Simpson-Angus Scale mejoraron o no se modificaron.

Sólo se registraron dos eventos adversos, posiblemente relacionados con disfunción sexual, en dos hombres tratados con Q300: disminución de la libido de intensidad grave y pérdida de la libido de intensidad moderada.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría