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Eficacia de la Quetiapina de Liberación Prolongada en Pacientes Esquizofrénicos
- AUTOR: Baldwin C, Scott L
- TITULO ORIGINAL: Quetiapine Extended Release In Schizophrenia
- CITA: CNS Drugs 23(3):261-269, 2009
- MICRO : La quetiapina de liberación inmediata se utiliza para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y bipolares. Su administración debe reiterarse dos o tres veces por día, a diferencia de la formulación de liberación prolongada, que permite el tratamiento con una toma diaria y facilita el aumento de la dosis.
Introducción y objetivos
Si bien la esquizofrenia es el trastorno psicótico más frecuente, su etiología no se comprende en su totalidad, aunque se reconoce la importancia de los factores genéticos, neurobiológicos, sociales, ambientales y psicológicos. Además, se acepta que la dopamina es el neurotransmisor más involucrado en la fisiopatología de esta enfermedad. La presencia de esquizofrenia supone una carga importante para los pacientes, sus cuidadores y el sistema de salud. Si bien los antipsicóticos son drogas eficaces para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos, aún existen cuestiones terapéuticas a resolver. Por ejemplo, la respuesta al tratamiento es inadecuada en algunos casos y la administración de antipsicóticos puede generar efectos adversos que causen discapacidad. Estos y otros factores contribuyen con la morbimortalidad de los pacientes esquizofrénicos. La evolución a largo plazo de estos depende en gran medida del cumplimiento terapéutico. Según lo informado, el 50% de los pacientes presenta adhesión inadecuada al tratamiento, que resulta en recaídas, hospitalización y tendencia suicida.
La quetiapina es un antipsicótico atípico que resulta eficaz y bien tolerado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Esta eficacia se verificó al considerar el tratamiento agudo y de mantenimiento. La formulación de quetiapina de liberación inmediata (LI) se utiliza en diferentes países para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y bipolares. Su administración debe reiterarse dos o tres veces por día, a diferencia de la formulación de liberación prolongada (LP), diseñada para permitir el tratamiento con una toma diaria de la droga y facilitar el aumento de la dosis. La formulación de LP de quetiapina se encuentra aprobada en Europa y los EE.UU. para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y bipolares.
La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el empleo de quetiapina de LP para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes con esquizofrenia. Con este fin se realizó una búsqueda de información en bases de datos como Medline y EMBASE y se seleccionaron estudios a partir de las referencias incluidas en otros artículos.
Perfil farmacodinámico
Si bien aún no se comprende el mecanismo exacto de acción de la quetiapina en caso de esquizofrenia, es sabido que la droga y su metabolito, la norquetiapina, antagonizan los receptores serotonérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. Este sería el mecanismo de acción responsable del beneficio sintomático observado en caso de esquizofrenia. La droga también posee afinidad por los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, D1, alfa adrenérgicos e histaminérgicos H1. Su afinidad por los receptores para benzodiazepinas o colinérgicos muscarínicos es baja. Por lo tanto, la droga no tiene efectos adversos anticolinérgicos. El metabolito norquetiapina tiene una actividad significativa sobre los receptores 5-HT2C además de inhibir al transportador de noradrenalina (NET) de manera potente. Este efecto no fue identificado para la quetiapina. Por lo tanto, se propone que el metabolito norquetiapina contribuye con las propiedades clínicas y farmacológicas de la droga.
De acuerdo con lo informado en estudios in vitro, la quetiapina inactiva las neuronas dopaminérgicas del sistema límbico pero no tiene ese efecto sobre las neuronas dopaminérgicas estriatales. Este hallazgo coincide con la actividad antipsicótica y con la ausencia de efectos adversos extrapiramidales, respectivamente. Otro factor que parece influir sobre la baja probabilidad de efectos adversos extrapiramidales y endocrinos asociada con la administración de quetiapina es la unión débil de la droga a los receptores D2 estriatales y su desplazamiento por la dopamina. Por último, no se observaron diferencias entre la formulación de LI o de LP en términos de ocupación de los receptores dopaminérgicos D2 estriatales.
Perfil farmacocinético
El perfil farmacocinético de la quetiapina de LI no difiere significativamente del de la formulación de LP una vez que la droga se absorbe y distribuye. La quetiapina de LP tiene una farmacocinética lineal. Como era de esperarse, el tiempo medio requerido para lograr concentraciones máximas en plasma (tmáx) al administrar la formulación de LP es mayor en comparación con lo observado al emplear la de LI. No obstante, la administración de una toma diaria de quetiapina de LP o de dos tomas diarias de quetiapina de LI se asocia con un nivel similar de exposición diaria a la droga al administrar dosis equivalentes. De acuerdo con lo informado, es esperable que el estado estacionario se alcance dentro de los 4 días de tratamiento con ambos tipos de formulación. Asimismo, el empleo de cualquiera de las formulaciones de quetiapina resulta equivalente en términos de concentración plasmática máxima (Cmáx) y área bajo la curva. Estos parámetros podrían aumentar significativamente ante la administración conjunta de alimentos ricos en grasas. Por lo tanto, se recomienda administrar la droga lejos de las comidas.
La quetiapina tiene una distribución generalizada en un volumen de 10 l/kg. El 83% de la droga se une a proteínas plasmáticas y el metabolismo hepático es significativo y resulta en la generación de un metabolito activo, la norquetiapina. La vida media de eliminación de la quetiapina y de su metabolito activo se acerca a las 7 o 12 horas, respectivamente. La droga es excretada en orina y, en menor medida, en heces, en tanto que menos del 5% se elimina sin modificaciones. La insuficiencia renal o hepática se asocia con la disminución de la depuración plasmática de la quetiapina. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar la droga en pacientes con estos cuadros y en ancianos. De igual modo, la quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de las isoenzimas 3A4 del sistema enzimático citocromo P450, inductores enzimáticos o drogas con acción en el sistema nervioso central. Entre los fármacos que aumentan la depuración de la quetiapina se incluye la fenitoína, la carbamazepina y la tioridazina. En cambio, el ketoconazol disminuye la depuración de la droga, en tanto que el haloperidol, la risperidona, la fluoxetina y la imipramina no la afectan.
Eficacia terapéutica
Se evaluaron los resultados obtenidos en estudios clínicos efectuados en pacientes de 18 a 65 años tratados con quetiapina, con diagnóstico de esquizofrenia en ausencia de comorbilidad con otros trastornos del eje I. La gravedad de la enfermedad y la eficacia del tratamiento fueron evaluadas mediante la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y las escalas Clinical Global Impressions-Severity y Clinical Global Impressions-Improvement. Los estudios incluyeron pacientes ambulatorios, hospitalizados o ambos, que presentaran respuesta o tolerabilidad inadecuada al tratamiento antipsicótico.
Fase aguda de tratamiento
Los resultados de la fase de tratamiento agudo se evaluaron según el cambio del puntaje total de la PANSS desde el inicio hasta la semana 6 de estudio. También se consideró la proporción de pacientes que obtuvo un beneficio clínico de acuerdo con el resultado de la escala CGI-Clinical Benefit (CGI-CB), que interrumpió el tratamiento debido a la falta de eficacia y que presentó aumento mayor o igual al 20% del puntaje de la PANSS. En segundo lugar se evaluaron los índices de respuesta. El tratamiento con una toma diaria de 300 a 800 mg/día de quetiapina de LP generalmente resultó eficaz. Si bien en dos de los estudios no se observaron diferencias significativas entre la quetiapina y el placebo, existen cuestiones metodológicas que limitan la interpretación de los resultados.
Los resultados obtenidos en diferentes estudios permiten indicar que la administración de 400 a 800 mg/día de quetiapina de LP resulta significativamente superior en términos de eficacia en comparación con el empleo de placebo. Si bien el estudio no fue diseñado para comparar la eficacia de la formulación de LP frente a la eficacia del empleo de dosis equivalentes de quetiapina de LI, esta última también resultó significativamente eficaz. Los índices de respuesta asociados con la administración de quetiapina fueron superiores de manera sustancial en comparación con lo observado al utilizar placebo. Además, no se verificó una disminución de la eficacia al reemplazar la quetiapina de LI por dosis equivalentes de quetiapina de LP. La utilidad de la quetiapina de LP también se verificó en la mayoría de los pacientes que había respondido de manera inadecuada al tratamiento con otros antipsicóticos típicos o atípicos.
Terapia de mantenimiento
La administración de una toma diaria de 400 a 800 mg de quetiapina de LP a pacientes esquizofrénicos que cursaban una fase estable de la enfermedad se asoció con la disminución del riesgo de recaídas y con un nivel adecuado de cumplimiento terapéutico. De hecho, el tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas fue significativamente superior entre los pacientes tratados con quetiapina de LP en comparación con los que recibieron placebo. De acuerdo con los resultados de un análisis de regresión logística, la administración de quetiapina de LP se asoció con una disminución del 87% del riesgo de recaídas en comparación con el empleo de placebo en el total de la población por intención de tratar. La proporción de pacientes que recibieron quetiapina o placebo que presentó recaídas fue del 11.7% y 48.5%, respectivamente.
Tolerabilidad
La tolerabilidad del tratamiento con quetiapina se valoró en diferentes estudios. Para estimar la aparición de síntomas extrapiramidales se emplearon la Simpson-Angus Scale (SAS) y la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). De acuerdo con los resultados, los eventos adversos más frecuentes del tratamiento con quetiapina de LP fueron la sedación, la somnolencia, la xerostomía, los mareos y la hipotensión ortostática. En general, no se observaron diferencias al respecto en comparación con los pacientes tratados con quetiapina de LI. Tampoco se verificaron diferencias entre el tratamiento con quetiapina o el uso de placebo en términos de interrupción debida a la aparición de eventos adversos. En general, los eventos adversos observados en los estudios a corto plazo fueron similares a los informados en los ensayos a largo plazo. La mayoría de los eventos fueron leves a moderados. Debe destacarse que la somnolencia tuvo lugar con mayor frecuencia durante las 2 primeras semanas de tratamiento con quetiapina de LP; esta frecuencia disminuyó a medida que transcurrió el tiempo de tratamiento.
El perfil de eventos adversos extrapiramidales no difirió al administrar ambas formulaciones de quetiapina. Además, en la mayoría de los participantes el puntaje de la SAS y de la BARS no empeoró. Al igual que lo observado ante la administración de otros antipsicóticos, el empleo de quetiapina de LP puede provocar neutropenia, leucopenia, edemas periféricos, síncope y síndrome neuroléptico maligno. En cambio, la aparición de diabetes mellitus fue infrecuente. Los hallazgos de laboratorio más habituales entre los pacientes tratados con quetiapina fueron la elevación de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, la disminución del nivel de neutrófilos y la hiperglucemia. En cuanto a los cambios de los signos vitales y los parámetros electrocardiográficos, el tratamiento con quetiapina de LP no difirió significativamente del empleo de la de LI. Estos cambios incluyeron el aumento de la frecuencia cardíaca y la aparición de hipotensión ortostática. Por último, la administración de quetiapina provocó aumento ponderal, especialmente durante las primeras etapas del tratamiento.
Posología y administración
En pacientes adultos se recomienda administrar quetiapina de LP en una toma diaria alejada de las comidas. La dosis inicial debe ser de 300 mg para incrementarse a 600 mg al día siguiente y alcanzar una dosis de mantenimiento de hasta 800 mg/día. No obstante, no existe información que indique ventajas de eficacia al administrar más de 600 mg/día. En pacientes que reciben quetiapina de LI es posible reemplazar esta formulación de manera directa por una dosis equivalente de quetiapina de LP. Luego, la dosis debe titularse hasta alcanzar la respuesta terapéutica. Se recomienda precaución al administrar quetiapina de LP en pacientes con enfermedades que favorecen la aparición de hipotensión. Asimismo, en ancianos o pacientes con insuficiencia hepática o renal, la dosis inicial debe ser de 50 mg/día. Luego, podrán efectuarse aumentos de 50 mg/día según las necesidades y la tolerabilidad del paciente. Por último, el uso de quetiapina se encuentra contraindicado en pacientes ancianos con demencia debido al aumento del riesgo de muerte o accidente cerebrovascular.
Conclusión
La administración de una toma diaria de quetiapina de LP a pacientes esquizofrénicos resulta eficaz para el tratamiento agudo y para la prevención de recaídas a largo plazo.
Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría