Eficacia de la Terapia Adyuvante con Levetiracetam en Niños con Convulsiones Parciales

• TITULO ORIGINAL : Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Adjunctive Levetiracetam in Pediatric Partial Seizures
• AUTOR : Glauser T, Ayala R, Lu Z
• CITA : Neurology 66(11):1654-1660, Jun 2006
• MICRO : En los niños con convulsiones parciales refractarias al tratamiento, el agregado de levetiracetam a la terapia antiepiléptica de base, en dosis de 60 mg/kg/día, es eficaz y seguro.

Introducción

Los estudios clínicos de terapia antiepiléptica adyuvante indican que todas las nuevas drogas antiepilépticas (DAE) aprobadas en los últimos 10 años son eficaces para el tratamiento de las convulsiones parciales en sujetos adultos. Para cuatro de estos agentes –oxcarbazepina, topiramato, lamotrigina y gabapentín– también se dispone de información que avala su eficacia en niños con convulsiones parciales refractarias al tratamiento inicial. Cabe destacar que las convulsiones parciales representan el tipo más común de convulsiones en los niños y que el 25% de estos pacientes no responden satisfactoriamente al tratamiento, incluso con los agentes más nuevos, o presentan efectos adversos inaceptables.

El levetiracetam es una nueva DAE con farmacocinética lineal, metabolismo mínimo y un perfil farmacológico distintivo, ya que se estima que el mecanismo de acción no está relacionado con los procesos clásicos involucrados en la neurotransmisión. El levetiracetam inhibe de manera parcial los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N, de modo que se reduce la liberación de calcio de los depósitos de las células neuronales. El levetiracetam revierte los efectos de los moduladores alostéricos negativos del ácido gamma aminobutírico (GABA) y las corrientes moduladas por glicina. Los estudios más recientes indican que el levetiracetam se une a la proteína 2A de la vesícula sináptica.

En estudios en adultos, el agregado de levetiracetam a la terapia antiepiléptica de base fue seguro y eficaz para el control de las convulsiones parciales refractarias al tratamiento. Asimismo, dos ensayos de diseño abierto y un estudio retrospectivo sugirieron eficacia y seguridad similares en la población pediátrica. El objetivo del presente estudio a doble ciego y controlado con placebo fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad del agregado de levetiracetam a DAE en niños de 4 a 16 años con convulsiones parciales mal controladas.

Pacientes y métodos

Fueron incluidos niños de 4 a 16 años (13.5 a 80 kg), con convulsiones parciales (simples, complejas y con generalización secundaria) no controladas, de manera adecuada, con la administración concomitante de 1 o 2 DAE. El diagnóstico debía haberse realizado, como mínimo, 6 meses antes del estudio, según los criterios de la International League Against Epilepsy. Fue requisito que los enfermos hubieran presentado, al menos, 4 convulsiones parciales en las 4 semanas previas al estudio y 4 convulsiones parciales como mínimo en cada uno de los intervalos de 4 semanas del período basal de 8 semanas de duración.

En las 2 semanas previas al inicio del estudio no se permitió el agregado de otras DAE, aunque la dosis de estos agentes pudo ser modificada levemente. Sin embargo, las dosis debieron mantenerse estables durante el período basal y el de tratamiento del presente estudio. También se permitió la utilización intermitente de benzodiazepinas (1 administración o menos por semana).

El estudio se llevó a cabo en 60 centros de los Estados Unidos y Canadá. La investigación fue de diseño aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y de grupos paralelos; abarcó un período basal de 8 semanas y un período de terapia a doble ciego de 14 semanas. En ese momento, los pacientes pudieron interrumpir gradualmente el tratamiento, en un período de 6 semanas, o ingresar en una fase de extensión abierta. En el presente estudio solo se comunican los resultados observados durante la fase inicial del ensayo a doble ciego.

En el período basal los enfermos fueron sometidos a examen clínico y neurológico completos y a pruebas de laboratorio. Durante las 8 semanas del período basal, los pacientes mantuvieron estable la dosis de DAE; durante todo el estudio, los pacientes o familiares completaron planillas diarias sobre el tipo y la frecuencia de las convulsiones.

Los pacientes que completaron el período basal ingresaron al período de estudio a doble ciego, integrado por un período de aumento de la dosis de 4 semanas y un período de evaluación del tratamiento, de 10 semanas de duración. Durante el primero de ellos, los pacientes fueron asignados a recibir placebo o levetiracetam en dosis inicial de 20 mg/kg/día, con aumentos cada 2 semanas hasta llegar a la dosis final deseada, de 60 mg/kg/día; los enfermos que no toleraron esta dosis se mantuvieron tratados con 40 mg/kg/día, pero aquellos que no toleraron esta dosis fueron retirados del estudio. El fármaco se administró en dos tomas diarias, cada 12 horas. Los controles se realizaron cada 2 semanas durante las primeras 6 semanas del período de tratamiento (semanas 10, 12 y 14) y cada 4 semanas durante las restantes 8 semanas (semanas 18 y 22). Durante el estudio se realizaron controles clínicos y de laboratorio y se registraron los efectos adversos.

El criterio principal de valoración fue la frecuencia de convulsiones parciales (simples, complejas o con generalización secundaria) por semana durante el período de tratamiento. Las variables secundarias de valoración fueron los índices de respuesta (porcentaje de pacientes con reducción ≥ 50% en la frecuencia de convulsiones, respecto de los registros basales durante el período de tratamiento), el porcentaje de reducción en la frecuencia de convulsiones parciales, la disminución de la frecuencia de convulsiones por categoría (> 25%, 25% a < 50%, 50% a < 75%, 75% a < 100% y 100%), el cambio absoluto en la frecuencia de convulsiones parciales, el porcentaje acumulado de pacientes sin convulsiones desde el inicio del período de evaluación y la frecuencia semanal de convulsiones parciales durante el período de aumento de la dosis y el período de evaluación. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los análisis estadísticos se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT), es decir en los enfermos que recibieron, como mínimo, una dosis de medicación y para quienes se dispuso de, por lo menos, un control posterior al basal. El criterio principal de valoración se determinó con modelos de covarianza (ANCO¬VA). Los índices de respuesta en los distintos grupos se compararon con modelos de regresión logística, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

El reclutamiento tuvo lugar entre 1999 y 2003; 282 enfermos fueron evaluados inicialmente y 216 fueron incluidos en el estudio. La PIT estuvo integrada por 198 enfermos (101 asignados a LEV y 97, asignados a placebo).

No se registraron diferencias importantes entre los grupos en términos de la edad promedio (10.2 y 9.8 años, respectivamente), el sexo (54% y 47% de varones) y la raza (73% y 67% de raza blanca, respectivamente). Asimismo, la duración de la epilepsia fue similar en los dos grupos (7.4 y 6.8 años, en el mismo orden). La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 2.9 y 3.1 años en igual orden y el porcentaje de pacientes tratados con 1 DAE (30.7% y 37.1%) o con 2 DAE (60.4% respecto de 55.7%) durante las 8 semanas del período basal fue similar en los dos grupos.

Durante ese período basal, la mediana de la frecuencia semanal de convulsiones en el grupo activo y placebo fue de 4.7 y 5.3, respectivamente; la frecuencia promedio basal fue de 19.6 ± 71.6 y 18.5 ± 50.9, respectivamente.

El 89.4% de los pacientes de la PIT (177 de 198) completaron el período de tratamiento; 21 pacientes (10.6%) interrumpieron el protocolo de manera prematura (7 en el grupo de LEV y 14, en el grupo placebo). Las causas que con mayor frecuencia motivaron el abandono prematuro del estudio fueron los efectos adversos (5% en el grupo de LEV y 9.3% en el grupo placebo), la ineficacia (n: 0 y 2 enfermos, respectivamente), el abandono del seguimiento (1 y 2, en el mismo orden) y otros motivos (1 en cada grupo).

Eficacia

El agregado de LEV a la terapia de base se asoció con reducción de la frecuencia semanal de convulsiones de inicio parcial; la disminución respecto del placebo durante el período de tratamiento fue de 26.8% (p = 0.0002; IC 95%: 14% a 37.6%). Las diferencias significativas entre los grupos se observaron a partir de la segunda semana posterior a la aleatorización. La mediana del porcentaje de reducción de la frecuencia semanal de convulsiones durante el período de tratamiento, respecto de los valores basales, fue más elevada en el grupo de LEV, respecto del grupo placebo (43.3% y 16.3%, respectivamente; p < 0.0001). En el período de evaluación y en el período de aumento de la dosis se obtuvieron resultados similares.

La sumatoria categórica del porcentaje de reducción de la frecuencia de convulsiones parciales durante el tratamiento favoreció el uso de LEV, respecto de placebo (p < 0.001); el 24.8% y 12.9% de los pacientes asignados a LEV tuvieron reducciones de 50% a < 75% y de 75% a < 100%, respectivamente, en comparación con solo 14.4% y 4.1% en el grupo placebo. La mediana absoluta de cambio, respecto del inicio, en la frecuencia semanal de convulsiones fue de -1.6 convulsiones por semana en el grupo de LEV, y de -0.7 episodios por semana, en el grupo placebo (p = 0.003).

Globalmente, durante el período de estudio (período de ajuste de la dosis y período de evaluación del tratamiento), el 44.6% de los enfermos tratados con LEV respondieron a la terapia, con reducción ≥ 50% en la frecuencia semanal de episodios, en comparación con 19.6% de los niños del grupo placebo (odds ratio [OR] = 3.3; IC 95%: 1.75 a 6.24; p = 0.0002). Por lo tanto, la probabilidad de respuesta favorable (reducción ≥ 50% en la frecuencia semanal de convulsiones) fue 3.3 veces más alta en el grupo de LEV, en comparación con el placebo.

Siete pacientes del grupo activo (6.9%) estuvieron libres de convulsiones durante la totalidad del período de estudio, respecto de solo un enfermo en el grupo placebo (1%).

Tolerabilidad

Los efectos adversos que surgieron durante el tratamiento fueron similares en los dos grupos. Un total de 89 pacientes (88.1%) del grupo activo y 89 enfermos (91.8%) del grupo control presentaron al menos un efecto adverso.. Ocurrió al menos un efecto adverso que se consideró relacionado con el tratamiento en 56 pacientes tratados con LEV (55.4%) y en 39 enfermos del grupo placebo (40.2%). La incidencia de efectos adversos, por sistema corporal, que surgieron durante el tratamiento fue semejante en los dos grupos. Los efectos adversos más comunes que ocurrieron con una frecuencia de, al menos, 10% en el grupo de LEV y más frecuentemente respecto del grupo placebo, fueron la somnolencia, las lesiones accidentales, los vómitos, la anorexia, la rinitis, la hostilidad, la tos, la faringitis y la irritabilidad. La mayoría de ellos se consideró de intensidad leve a moderada.

Cinco pacientes tratados con LEV (5%) interrumpieron el protocolo de manera prematura por efectos adversos; en dos de ellos, la dosis de LEV se redujo antes del cese del estudio. Otros 11 enfermos tratados con LEV (13 niños en total; 12.9%) requirieron una reducción de la dosis. Sin embargo, las interrupciones del tratamiento y las reducciones de la dosis por efectos adversos fueron más comunes en el grupo placebo (n: 14; 14.4%).

Los efectos adversos psiquiátricos y los efectos adversos relacionados con la conducta que aparecieron en más del 5% de los enfermos fueron, en orden decreciente de frecuencia, la hostilidad (11.9% de los enfermos tratados con LEV, respecto de 6.2% en el grupo placebo), la irritabilidad (9.9% y 2.1% en el mismo orden), los trastornos de la personalidad (7.9% y 7.2%, respectivamente), la labilidad emocional (5.9% y 4.1%, en igual orden) y la agitación (5.9% y 1%, en el mismo orden).

Ocho pacientes tratados con LEV (7.9%) y 9 asignados a placebo (9.3%) presentaron algún efecto adverso grave; sin embargo, con excepción de un caso de convulsiones en el grupo placebo, ninguno se consideró relacionado con la terapia.

Los cambios en los valores de laboratorio fueron mínimos y similares en ambos grupos; ninguna modificación en los valores de laboratorio (aunque significativa) se consideró clínicamente relevante.

Discusión

En el presente estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo se evaluó, por primera vez, la eficacia y seguridad de LEV en la población pediátrica. La administración de 60 mg/kg/día en combinación con las DAE de base se asoció con mejoría significativa del control de las convulsiones, respecto del agregado de placebo. Respecto de este, el tratamiento adyuvante con LEV se asoció con reducción estadísticamente más importante de la frecuencia semanal de convulsiones parciales (datos con transformación logarítmica) entre el registro basal y los períodos de tratamiento (p = 0.0002; porcentaje de reducción de 26.8%; IC 95%: 14% a 37.6%). La mediana del porcentaje de reducción de episodios semanales de convulsiones parciales también fue mayor en el grupo de LEV, respecto del grupo con placebo (p < 0.0001).

Asimismo, los criterios secundarios de valoración confirmaron la superioridad del LEV, respecto del placebo: 44.6% y 19.6% de los enfermos en ese orden tuvieron una reducción del 50% o más importante en la frecuencia semanal de convulsiones, en comparación con los datos basales (p = 0.0002).

El agregado de LEV, en dosis de hasta 60 mg/kg/día, a las DAE de base se toleró bien; el patrón y la incidencia de efectos adversos fueron similares a los observados en el grupo placebo; cabe destacar que el índice de interrupción prematura de la terapia como consecuencia de efectos adversos fue más alto en el grupo placebo (9.3%), respecto del grupo que recibió LEV (5%). La frecuencia de efectos adversos graves fue similar en los dos grupos.

El estudio se diseñó con la finalidad de confirmar la tolerabilidad a corto plazo del LEV en pacientes de 4 a 16 años. Las características farmacocinéticas del LEV en los niños son similares a las referidas en adultos, pero la depuración es entre 30% y 40% más alta. El fármaco se elimina casi por completo por orina (las dos terceras partes sin cambios). La farmacocinética es lineal, en relación con la dosis. En los estudios en adultos, LEV no se asoció con interacciones farmacológicas importantes con otras DAE, digoxina, warfarina, probenecid y anticonceptivos orales.

En conclusión, los resultados del presente trabajo sugieren que LEV representa una alternativa adicional para mejorar el abordaje de niños de más de 4 años de edad con epilepsia refractaria.

Ref : NEURO, RACETAM, PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología