Eficacia de la Triple Terapia Combinada en la Hipertensión Arterial Pulmonar de Reciente Diagnóstico

• AUTOR : Sitbon O, Jais X, Simonneau G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Upfront Triple Combination Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension: A Pilot Study
• CITA : European Respiratory Journal 43(6): 1691-1697 2014
• MICRO : Los resultados del estudio piloto en 19 enfermos sugieren que la triple terapia combinada inicial, con epoprostenol, bosentano y sildenafil, podría mejorar la supervivencia y la capacidad funcional a largo plazo de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.

Introducción

El aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) es el trastorno característico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), una enfermedad progresiva y grave. En la fisiopatogenia de la HAP participan la disfunción del endotelio y las anormalidades en la síntesis de prostaciclinas y óxido nítrico. En consecuencia, hay mayor proliferación celular, remodelado de la vasculatura pulmonar y vasoconstricción, causas de la HAP, y finalmente, de la insuficiencia del corazón derecho y del deceso. En la actualidad, la disponibilidad de fármacos específicos para el tratamiento de la HAP ha modificado considerablemente la evolución natural de la enfermedad. Incluso así, la HAP sigue siendo un trastorno incurable.

La gravedad de la HAP se determina según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), la cual considera los síntomas de la HAP y la limitación funcional. Los enfermos con HAP clase I tienen síntomas mínimos y no presentan limitaciones funcionales, en tanto que los pacientes con HAP clase IV tienen manifestaciones clínicas graves y discapacidad física sustancial. Según las normativas vigentes, las prostaciclinas, por ejemplo el epoprostenol, representan la terapia de primera línea para los enfermos con HAP idiopática y clase funcional III o IV. Si bien el epoprostenol parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HAP idiopática y clase IV de la NYHA y de los enfermos con clase funcional III y bajo volumen minuto, el pronóstico de la HAP sigue siendo sumamente desfavorable.

En los pacientes que no responden a la monoterapia con epoprostenol se recomienda el agregado de otros fármacos; no obstante, los resultados de los trabajos que analizaron la eficacia de la terapia secuencial han sido heterogéneos. En sólo dos de los cinco estudios al respecto, este abordaje mejoró el criterio principal de valoración, es decir la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M).

Al menos dos grupos sugirieron que la terapia combinada inicial con agentes que modifican las distintas vías fisiopatogénicas involucradas en la HAP podría asociarse con beneficios clínicos. El objetivo de la presente investigación fue determinar la eficacia de la triple terapia combinada con epoprostenol, bosentano y sildenafil desde el momento del diagnóstico de la HAP, en pacientes con clase III/IV de la NYHA y compromiso hemodinámico grave.

Pacientes y métodos

El estudio retrospectivo abarcó pacientes con diagnóstico reciente de HAP y síntomas graves, tratados con epoprostenol por vía intravenosa, bosentano y sildenafil, entre 2007 y 2012. El período de observación finalizó en 2013, después del reclutamiento del último enfermo.

Los pacientes tenían entre 18 y 65 años y presentaban HAP idiopática, hereditaria o asociada con el uso de anorexígenos, clase funcional III/IV de la NYHA y compromiso hemodinámico grave (índice cardíaco < 2.0 l x min-1 x m-2, presión media en aurícula derecha > 20 mm Hg o RVP ≥ 1 000 dinas x s x cm-5). Se excluyeron los enfermos con HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo, a cardiopatías congénitas, a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o a hipertensión portal.

El epoprostenol de administró por medio de bomba de infusión continua, en dosis de 1 ng/kg/min, con aumentos graduales cada 12 horas. Al día quinto, el enfermo fue dado de alta en tratamiento con 10 ng/kg/min. Posteriormente, la dosis se incrementó en 1 ng/kg/min cada dos semanas, hasta un máximo de 16 ng/kg/min, según la tolerancia del enfermo.

Simultáneamente se inició el tratamiento con bosentano, en dosis de 62.5 mg dos veces por día, con incremento a 125 mg dos veces por día después de cuatro semanas. Durante el tratamiento se realizaron controles regulares de la función hepática; en los pacientes que presentaron aumento de las enzimas hepáticas (más de tres veces por encima del límite superior de normalidad), el tratamiento se interrumpió o se efectuaron los ajustes necesarios de la dosis.

El sildenafil (20 mg tres veces por día) se indicó al quinto día, es decir cuando concluyó la fase de aumento de la dosis del epoprostenol.

Al inicio, y en forma regular durante el tratamiento, se determinaron la clase funcional de la NYHA y la PC6M y se valoraron las variables hemodinámicas pulmonares, mediante cateterismo del corazón derecho (CCD). Durante el primer estudio hemodinámico se valoró la reactividad pulmonar aguda, en respuesta a la administración de óxido nítrico por vía inhalatoria.

Las comparaciones de las variables hemodinámicas y de la PC6M se realizaron con modelos ANOVA y con pruebas de Friedman. Las comparaciones post hoc se efectuaron con pruebas de Newman y Keuls y de Wilcoxon, según el caso. Se utilizaron pruebas de chi al cuadrado para comparar las diferencias en la clase NYHA al inicio y en los distintos momentos de observación. Los índices de supervivencia se calcularon con curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

La muestra para el estudio incluyó 19 enfermos. En trece de ellos se realizó estudio genético y diez presentaron mutaciones en el gen de los receptores tipo II de la proteína morfogenética ósea(BMPR2), de modo tal que se estableció el diagnóstico de HAP hereditaria. Seis enfermos no pudieron realizar la PC6M al inicio del tratamiento. Ningún paciente presentó una prueba positiva en respuesta a la inhalación de óxido nítrico; la presión arterial pulmonar media (PAPm) disminuyó de 67.7 mm Hg en promedio al inicio a 66.1 mm Hg luego de la inhalación de óxido nítrico.

El tratamiento con bosentano se interrumpió en dos enfermos, después de 11.5 y 32 meses de terapia, como consecuencia del aumento de las enzimas hepáticas.

Dieciocho de los 19 enfermos tratados desde el inicio con triple terapia combinada presentaron mejoras significativas, clínicas y hemodinámicas, a los cuatro meses (p < 0.01); en 17 enfermos la clase funcional de la NYHA se redujo a I/II. Una paciente de 20 años con HAP idiopática y compromiso grave, clínico y hemodinámico, no mejoró con el tratamiento y debió ser sometida de urgencia a trasplante cardíaco y pulmonar a los tres meses.

Los 18 enfermos evaluados a los cuatro meses fueron seguidos durante 41.2 meses en promedio. La evaluación final completa (incluso con CCD) se realizó a los 32.3 meses en promedio. Los dos enfermos que debieron interrumpir el tratamiento con bosentano continuaron la terapia con epoprostenol y sildenafil. En todos los enfermos se comprobaron mejorías clínicas y hemodinámicas importantes y sostenidas. Entre el cuarto mes y el final del seguimiento se observaron mejoras significativas en la PC6M (p < 0.01). En septiembre de 2013, luego de un seguimiento promedio de 41.2 meses, los 18 enfermos permanecían con vida y en clase funcional I/II de la NYHA.

Los índices estimados de supervivencia al año y a los 2 y 3 años fueron del 100%, en tanto que los índices de supervivencia libre de trasplante fueron del 94% en las tres valoraciones. La supervivencia esperada, calculada con la fórmula francesa, fue de 75%, 60% y 49% al año y a los 2 y 3 años, respectivamente.

La mayoría de los efectos adversos se vincularon con el tratamiento con epoprostenol (dolor mandibular, cefaleas, diarrea y enrojecimiento facial). Ningún paciente presentó deterioro hemodinámico durante el seguimiento.

Discusión

En el presente estudio, los autores analizaron la eficacia de la triple terapia combinada inicial, en enfermos con HAP grave, idiopática y hereditaria. Los resultados indican que la administración simultánea de epoprostenol, bosentano y sildenafil se asocia con mejoras de la clase funcional, de la capacidad para el ejercicio y de las variables hemodinámicas cardiopulmonares. La triple terapia también mejoró la supervivencia, en comparación con las cifras estimadas con las ecuaciones derivadas del French Registry.

Los pacientes evaluados integraron una población particularmente grave de pacientes con HAP grave, a juzgar por el porcentaje alto de sujetos con clase IV de la NYHA, la magnitud del compromiso hemodinámico y la proporción elevada de enfermos con la mutación BMPR2, asociada con compromiso hemodinámico más importante. Dieciocho de los 19 enfermos evaluados presentaron mejoras de la clase funcional de clase III/IV a clase II de la NYHA después de cuatro meses de terapia; la mejoría persistió durante todo el período de observación. En diversos trabajos en pacientes con HAP, el descenso de la clase funcional a clase II fue un factor predictivo de mejor pronóstico. Dos enfermos debieron interrumpir el tratamiento con bosentano; sin embargo, la mejora funcional a largo plazo se mantuvo.

Posiblemente, añaden los autores, la mejor supervivencia observada en los enfermos tratados con triple terapia combinada obedezca al incremento del índice cardíaco y a la disminución de la RVP; en numerosos trabajos previos, estos parámetros fueron factores predictivos de supervivencia más prolongada. Las presiones pulmonares también descendieron significativamente en los enfermos que recibieron triple terapia (en 20 mm Hg en promedio a los cuatro meses), un fenómeno que rara vez se observa en los pacientes que reciben un único fármaco específico para la HAP.

Los hallazgos observados en estudios previos utilizando la doble terapia inicial con bosentano y epoprostenol y los resultados de la presente investigación con triple terapia sugieren que los tratamientos combinados podrían ser particularmente útiles en los enfermos con HAP grave. Los estudios futuros serán de gran ayuda para determinar las combinaciones terapéuticas óptimas para los enfermos con estas características.

Ref : CARDIO, NEUMO, BOSENTAL.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología