Eficacia de los Agentes Neuroprotectores en los Distintos Subtipos de Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Meuth S, Bittner S, Wiendl H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Approaches to Multiple Sclerosis: An Update on Failed, Interrupted, or Inconclusive Trials of Neuroprotective and Alternative Treatment Strategies
• CITA : Biodrugs 24(5):317-330, 2010
• MICRO : La mayoría de los ensayos clínicos que evaluaron los tratamientos dirigidos a modificar el componente degenerativo de la esclerosis múltiple arrojaron resultados negativos. El análisis de los motivos que produjeron estos resultados podría ampliar la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad.

Introducción

La mayoría de los tratamientos de la esclerosis múltiple (EM) están dirigidos al componente inflamatorio de la enfermedad. No obstante, diversos estudios recientes destacaron los mecanismos neurodegenerativos que formarían parte de la fisiopatogenia. Esto fomentó la realización de diversos ensayos clínicos para evaluar distintos compuestos neuroprotectores.

Este artículo examinó los estudios publicados entre 2001 y 2010 y analizó algunos enfoques poco convencionales, como el tratamiento con vitamina D3, testosterona y veneno de abeja.

Neuroprotección y neurorreparación

Excitotoxicidad por glutamato

Los mecanismos fisiopatológicos que predominan en los distintos subtipos de EM difieren entre sí. En algunos subtipos, como la EM remitente recidivante (EMRR), prevalecen los cambios inflamatorios y la desmielinización; en cambio, en la EM progresiva primaria y la EM progresiva secundaria (EMPS), prevalece el daño axonal y neurodegenerativo. En la resonancia magnética (RM), la degeneración axonal se visualiza como agujeros negros (black holes) o señales hipointensas permanentes en la secuencia T1. La pérdida neuronal se asocia con déficits neurológicos persistentes y discapacidad permanente. Sin embargo, se sabe muy poco acerca de los mecanismos neuropatológicos que intervienen en este tipo de lesiones.

Uno de estos mecanismos parece ser la excitotoxicidad por glutamato, que se produce por la acumulación de éste en el espacio extracelular, que provoca el aumento en los niveles de calcio intracelular de las neuronas y las células de la glía, con inicio de la apoptosis. Por lo tanto, el mantenimiento de niveles subtóxicos de glutamato y el bloqueo de los receptores fijadores del neurotransmisor parecen una alternativa que podría evitar o reducir los cambios degenerativos de la EM, sobre todo en las formas progresivas en que la actividad inflamatoria es menor.

En distintos modelos experimentales de enfermedad neurodegenerativa, el riluzol inhibió el daño por excitotoxicidad y fue aprobado como tratamiento de la enfermedad de la motoneurona o esclerosis lateral amiotrófica. Es un neuroprotector que bloquea la liberación de glutamato en las terminaciones nerviosas, modula este neurotransmisor y activa los canales de potasio TREK.

Un estudio piloto incluyó 16 pacientes con EM que presentaron enfermedad progresiva durante los 24 meses previos y un puntaje en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 3 a 7.5. Los investigadores observaron a los pacientes durante un año y luego fueron tratados con riluzol (50 mg, dos veces por día) por un año más. En comparación con el año previo sin riluzol, luego del tratamiento se detectó una reducción en el incremento promedio de las lesiones hipointensas en T1 y en la disminución promedio del área transversal de la médula espinal, aunque no se registró un aumento en el número promedio de lesiones hiperintensas en T2. Los autores no aportaron información acerca de la progresión de la enfermedad o la discapacidad asociada con ésta. Por lo tanto, la acción del riluzol sobre la pérdida axonal y la atrofia del parénquima no tuvo efecto alguno sobre la aparición de lesiones nuevas. El estudio presentó varias limitaciones: la falta de enmascaramiento, el control con placebo y el tamaño de la muestra.

Factores neurotróficos: factores derivados del cerebro y factor de crecimiento 1 similar a la insulina

Algunos pacientes con EMRR presentan disminución en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) del suero y del líquido cefalorraquídeo. Este hallazgo revirtió con el tratamiento con acetato de glatiramer y con el entrenamiento físico aeróbico. Sin embargo, este efecto no se observó con el tratamiento con interferón beta 1A o con las inmunoglobulinas por vía intravenosa. En otro estudio también se detectó que los niveles de BDNF se incrementaron durante 12 meses luego del trasplante autólogo de células hematopoyéticas pluripotenciales y esto se correlacionó con la disminución en la actividad de la enfermedad, aunque no influyó sobre la atrofia cerebral. Este efecto se redujo luego de un largo período de observación.

In vitro, el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1) promueve la maduración de los oligodendrocitos, el crecimiento, la mielinización y la regeneración y es un potente estimulante de la expresión del ARN mensajero de la proteína básica de mielina y de la proteína proteolipídica en estas células. Como los receptores de IGF-1 se encuentran en los linfocitos T, se supone que este factor podría modular su función y migración. No obstante, no se comprobó la eficacia de la aplicación terapéutica de los factores neurotróficos en las enfermedades neurodegenerativas.

Un solo estudio abierto y transversal evaluó el efecto del IGF-1 recombinante humano en 6 individuos con EMPS y en 1 con EMRR. Este estudio abarcó un período basal de 24 semanas, seguido de un período de tratamiento de otras 24 semanas en las que los pacientes recibieron 50 mg de IGF-1 por vía subcutánea, dos veces por día, y luego por un período de igual duración sin esta terapia. Los criterios de valoración fueron el número y el volumen de las lesiones que reforzaban con gadolinio, la cantidad total de lesiones en la sustancia blanca, el volumen de las lesiones hipointensas en T1 y el área transversal de la médula espinal a nivel de C2. Los parámetros clínicos analizados fueron la tasa de recaídas y los puntajes en la EDSS. No se detectaron cambios significativos en los parámetros analizados luego del tratamiento. Algunos de los factores que pueden haber influido en los resultados negativos de esta investigación fueron el escaso número de participantes y la falta de homogeneidad en la muestra seleccionada.

Efectores mitocondriales: chaperonina 10

A nivel intracelular, las chaperoninas o proteínas de shock térmico promueven el plegamiento de las proteínas y, a nivel extracelular, pueden actuar como ligandos de distintos receptores. Por ejemplo, la chaperonina 10 mejora los parámetros clínicos e inflamatorios en modelos experimentales de encefalitis autoinmune, en los que reduce la expresión de moléculas de adhesión e impide así la invasión del sistema nervioso central por parte de los linfocitos. Aparentemente, en el contexto inflamatorio, esta chaperonina actúa como un inmunomodulador. Distintos estudios farmacológicos demostraron que esta proteína reduce los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleuquina (IL) 6 en las células mononucleares de sangre periférica activadas por lipopolisacáridos.

El uso de chaperonina 10 recombinante por vía intravenosa durante 12 semanas se evaluó en un ensayo clínico a doble ciego, controlado con placebo, en fase II, en 36 pacientes con EMRR y 14 con EMPS. Se analizaron los resultados de dos tratamientos con chaperonina 10 en dosis distintas (unos recibieron 5 mg, dos veces/semana, y otros, una vez por semana). Los criterios de valoración fueron la aparición de lesiones nuevas con refuerzo luego de la administración de gadolinio en la RM, el número de recaídas y los puntajes en la EDSS. Durante el análisis inmunológico se detectaron resultados contradictorios. En el grupo tratado con dosis bajas (en los que se alternó la administración de chaperonina 10 con placebo dos veces por semana) se observó la reducción persistente en los niveles de IL-1beta, que persistió más allá de las 12 semanas, y en la octava semana, la disminución transitoria en el TNF-alfa, la IL-8 y en la IL-10, aunque no hubo cambios en la IL-12 y la IL-6. Tampoco se produjeron cambios significativos en la aparición de las lesiones que se refuerzan con gadolinio en la RM, aunque el número de lesiones tendió a ser menor en los grupos tratados.

Según los autores, las limitaciones principales que podrían explicar los resultados negativos radican en la selección de los pacientes con distintos subtipos de EM (que influyen en la respuesta a la terapéutica) y en que el poder del tamaño de la muestra no fue suficiente para detectar efectos terapéuticos.

Bloqueantes de los canales de sodio

A nivel neuronal, la desmielinización provoca cambios en la expresión y localización celular de los canales del sodio activados por voltaje (NAv). En las ratas con encefalitis autoinmune inducida se observó la supresión de la expresión de los NAv 1.6 en el nervio óptico y un aumento de la expresión de los NAv 1.2. Estos cambios alteran la excitabilidad neuronal. El bloqueo parcial de los canales del sodio con distintos bloqueantes, como fenitoína, flecainida o lamotrigina, demostró ser eficaz en modelos de animales con encefalitis autoinmune, en los que el tratamiento promovió la protección axonal. A pesar de estos hallazgos alentadores, los resultados de las investigaciones que evaluaron el uso de bloqueantes de los canales de sodio en pacientes con EM no fueron los esperados. El tratamiento con lamotrigina no evitó la atrofia cerebral en individuos con EMPS y se requieren nuevas investigaciones para aclarar los motivos del fracaso terapéutico.

Fármacos que actúan mediante otros mecanismos

Inmunoglobulinas por vía intravenosa

La terapia con inmunoglobulinas por vía intravenosa (Ig IV) ejerce sus efectos inmunomoduladores mediante distintos mecanismos de acción, por ejemplo: modula la expresión de los receptores Fc de Ig, interfiere en la activación del complemento y el sistema de citoquinas y de las células T, B y presentadoras de antígenos, y también altera su diferenciación y función. Este tratamiento parece ser útil como terapia de segunda línea en los sujetos con EMRR y en el síndrome clínico aislado, en los que están contraindicados el acetato de glatiramer o el interferón beta. No obstante, no se lo recomienda como inmunoterapia escalonada cuando fracasa el tratamiento con inmunomoduladores, pero se podría considerar un tratamiento de primera línea en las embarazadas en quienes están contraindicados los fármacos de elección. Sin embargo, todavía no existe consenso acerca del momento del embarazo en que se debe indicar o en la dosis.

Un estudio aleatorizado, controlado y a doble ciego examinó el efecto de esta terapia en 91 pacientes con síndrome clínico aislado, luego de que presentaran el primer evento neurológico que sugirió enfermedad desmielinizante. Después de un año, en el grupo tratado se redujo en forma significativa la probabilidad de progresar hacia la EM clínica y definitiva, y disminuyó la actividad de la enfermedad (que se midió mediante RM cerebral).

El estudio Prevention of Relapse with Intravenous Immunoglobulin (PRIVIG) analizó la seguridad y eficacia de dos dosis distintas (0.2 g/kg y 0.4 g/kg) de Ig IV en pacientes con EMRR en comparación con placebo. Las infusiones se administraron mensualmente durante 48 semanas. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que no experimentaron recaídas luego de las 48 semanas. El tratamiento fue bien tolerado y no se observaron diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre los distintos grupos, si bien no se alcanzaron los objetivos del tratamiento (criterios principales y secundarios de valoración), y no se detectaron diferencias significativas con las diferentes dosis evaluadas.

El tratamiento con dosis altas de Ig IV en las formas progresivas de la EM se exploró en el European Study on Intravenous Immunoglobulin in Multiple Sclerosis (ESIMS). El diseño fue a doble ciego, controlado y multicéntrico, y la progresión de la enfermedad a los 27 meses se evaluó mediante el puntaje de la EDSS en 318 pacientes con EMPS. No se observaron diferencias significativas en el criterio principal de valoración (el momento en que se detectó un aumento en el puntaje de la EDSS de 1 a 0.5 punto) entre ambos grupos, aunque los eventos adversos relacionados con la medicación (fiebre, cefalea, escalofríos) fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento. Asimismo, en este último grupo se detectaron 6 casos de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en comparación con un caso en el grupo placebo.

Los autores proponen que se debe determinar, mediante nuevas investigaciones, si se debe aplicar la Ig IV luego del primer síndrome clínico aislado y cuáles son las dosis y fórmulas que se deben emplear. También concluyen que los hallazgos de los estudios PRIVIG y ESIMS ponen en duda la eficacia de esta terapia en los pacientes con EMRR y en las formas progresivas de la enfermedad. Una de las explicaciones propuestas es que el efecto de la Ig IV sobre la inflamación del sistema nervioso central podría ser menor del que ejerce en otros trastornos neurológicos inmunitarios (por ejemplo, neuropatías periféricas autoinmunes).

Vitamina D3

Además de la susceptibilidad genética, la aparición de la enfermedad depende de factores ambientales de riesgo. Una de las características principales de la EM es la distribución geográfica, con mayor prevalencia en las latitudes más altas, donde la exposición a la luz solar es menor. En los últimos años se pudo establecer la importancia inmunológica de los receptores de vitamina D. La activación de estos receptores en las células T promueve el viraje hacia el linaje celular T-helper de tipo 2. Asimismo, las células dendríticas activadas por la 1,25 dihidroxivitamina D (1,25[OH]D) estimulan el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia el fenotipo T reg, mediante la secreción de citoquinas supresoras, IL-10 y factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta). En modelos de encefalitis autoinmune, la administración de 1,25(OH)D antes de la inducción de la encefalitis evitó la enfermedad sintomática, mientras que el tratamiento posterior a la inducción disminuyó la gravedad de la enfermedad. Estos efectos de la vitamina D requieren que la vía de la IL-10 se mantenga intacta.

En sujetos estadounidenses de raza blanca se detectó que los niveles bajos de 25 hidroxivitamina D (25[OH]D) en la adolescencia se asociaron con mayor incidencia de EM. También en poblaciones de Noruega, Tasmania y Norteamérica se observó que la actividad al aire libre en la infancia y la adolescencia (que aumenta la producción de vitamina D) disminuye el riesgo de presentar esa enfermedad.

Un estudio aleatorizado, a doble ciego, que incluyó 39 pacientes con EM detectó que el aporte complementario durante 6 meses de 25 µg de vitamina D produjo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de 25(OH)D y del TGF-beta; sin embargo, no se informó la correlación de este tratamiento con los parámetros clínicos de la enfermedad. Otros estudios tampoco pudieron demostrar la eficacia de los suplementos de vitamina D para mejorar la evolución de la enfermedad o impedir las recaídas.

Los autores plantean que debido a que el efecto de la vitamina de D en los modelos experimentales depende de la vía de la IL-10, es probable que en los pacientes que fueron tratados con esta vitamina este mecanismo protector sea desplazado por otras vías proinflamatorias que intervienen en la patogenia y que esta vía no sería suficiente para modular la actividad de la enfermedad.

Testosterona

Existe mayor prevalencia de EM y otros trastornos autoinmunes en las mujeres que en los hombres, y las hormonas sexuales podrían desempeñar algún papel en la desregulación de la autoinmunidad. Un estudio comparativo reciente detectó que los niveles séricos de testosterona en el grupo de mujeres con EM fueron más bajos que en el grupo de control y que hubo una correlación positiva entre estos niveles bajos y el mayor número de lesiones en la RM que reforzaban con gadolinio en los pulsos T1. Estos hallazgos no se observaron en los varones.

Aparentemente, la testosterona y el estriol promueven cambios inmunomoduladores en modelos experimentales y en el modelo de encefalitis autoinmune, y la primera mejora el curso de la enfermedad. Asimismo, en las enfermedades degenerativas la testosterona ejerce un efecto neuroprotector (por ejemplo, en la demencia de tipo Alzheimer) que podría derivar de la conversión de esta hormona en estrógenos, mediada por la aromatasa.

Un estudio en fase I/II evaluó la eficacia de la testosterona por vía transdérmica en 10 hombres con EMRR. El tratamiento con testosterona se asoció con mejoría en el desempeño cognitivo y la atrofia cerebral, y con incremento leve en el índice de masa muscular; sin embargo, no se observaron cambios en el número de lesiones que mostraron refuerzo luego de la administración de gadolinio en la RM. Sin embargo, los informes de algunos casos en serie revelaron efectos contrarios sobre el riesgo de recaídas. Por ejemplo, en una paciente sometida a una intervención para cambiar de sexo, en quien se indicó la terapia de sustitución con testosterona, se detectó el incremento en la actividad de la enfermedad y la necesidad de implementar la terapia escalonada.

Veneno de abejas

Muchos pacientes recurren a los tratamientos alternativos para aliviar los síntomas de la enfermedad o con la ilusión de una cura. Uno de estos tratamientos es la terapia con el veneno de abejas. Los 2 estudios que se llevaron a cabo no pudieron demostrar la eficacia de esta terapia en la EMRR o en la EMPS, ya que no logró disminuir la actividad de la enfermedad, la discapacidad o el cansancio, como tampoco mejorar la calidad de vida. Por lo tanto, no parecen existir indicios que avalen la implementación de este tratamiento en la EM.

Conclusión

Los autores concluyen que el área de investigación que se centra en los tratamientos neuroprotectores y en los cambios neurodegenerativos que acompañan la EM cobró mayor importancia en los últimos años. También opinan que los resultados negativos de los ensayos clínicos iniciales podrían ampliar la comprensión de la enfermedad e indicar la necesidad de mejorar el diseño de las investigaciones futuras.

Especialidad: Bibliografía - Neurología