Eficacia de los Antagonistas de los Receptores de los Leucotrienos en los Niños con Asma Leve Persistente

• AUTOR : Scaparrotta A, Di Pillo S, Chiarelli F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Montelukast versus Inhaled Corticosteroids in the Management of Pediatric Mild Persistent Asthma
• CITA : Multidisciplinary Respiratory Medicine 7(1), 2012
• MICRO : Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos podrían ser particularmente útiles para el tratamiento del asma leve a moderada en los niños pequeños y en los pacientes con asma inducida por el ejercicio.

Introducción

La hiperreactividad bronquial, las sibilancias, la disnea y la tos son los principales hallazgos del asma, una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas. En la inflamación que caracteriza a la enfermedad participan los eosinófilos, los linfocitos T, las células cebadas, los basófilos y los neutrófilos.

Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileuton) y los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ART), tales como el montelukast, el pranlukast y el zafirlukast, son una nueva clase de agentes antiinflamatorios, potencialmente útiles para el tratamiento del asma bronquial. De hecho, los leucotrienos son importantes mediadores inflamatorios, derivados de los fosfolípidos de las membranas celulares de los macrófagos alveolares, de los eosinófilos, de las células cebadas y de los neutrófilos. Los cisteinil leucotrienos tienen una participación decisiva en la fisiopatogenia de la obstrucción bronquial, de la secreción de moco, del aumento de la permeabilidad vascular y de la migración de los eosinófilos en las vías aéreas. Estos mediadores también inducen la proliferación de las células de músculo liso bronquial. Los corticoides no parecen afectar la síntesis de leucotrienos.

Numerosos trabajos mostraron que el montelukast, un antagonista selectivo de los receptores de los cisteinil leucotrienos, reduce la inflamación bronquial y evita la obstrucción de las vías aéreas. El montelukast ha sido ampliamente estudiado en la población pediátrica y fue el primer antileucotrieno aprobado para el tratamiento del asma en niños de 1 a 5 años, en dosis de 4 mg por día, y en pacientes de 6 a 14 años, en dosis de 5 mg/día.

Si bien los antileucotrienos podrían representar una primera opción de terapia para los enfermos con asma leve a moderada persistente, una revisión Cochrane de 2004 concluyó que los corticoides inhalatorios (CI) en dosis bajas son superiores a los ARL. De hecho, todas las normativas vigentes recomiendan la utilización de dosis bajas (200 µg a 400 µg) de dipropionato de beclometasona o equivalentes, como terapia de mantenimiento de primera línea; los ART constituyen una alternativa para el tratamiento de los niños de 5 a 11 años y de los adolescentes con asma persistente. En los enfermos que no responden a la terapia con CI, los ARL y los beta2 agonistas de acción prolongada (beta2 AAP) son las opciones posibles.

Las normativas PRACTicing ALLErgology (PRACTALL), la Global Initiative for Asthma (GINA) y las pautas de la British Thoracic Society-Scottish Intercollegiate Guidelines Network (BTS-SIGN) establecen que los CI representan la terapia de primera línea en los niños con asma persistente; según las directivas de la BTS-SIGN, los ARL son una alternativa válida para los enfermos que no pueden ser tratados con CI.

Los CI son potentes antiinflamatorios de las vías aéreas; sin embargo, cuando se administran en dosis altas, el depósito bronquial de estos fármacos aumenta, de modo tal que el riesgo de efectos adversos es mayor. Los antileucotrienos se administran por vía oral y carecen de efectos adversos sobre el crecimiento, la mineralización ósea y el eje adrenal, que son ventajas indudables en este sentido. Las cefaleas son la manifestación secundaria más frecuente en asociación con el uso de montelukast; la diarrea, la laringitis, la faringitis, las náuseas, la otitis, la sinusitis y las infecciones virales fueron efectos adversos registrados con una frecuencia superior al 2% en los estudios con montelukast.

La respuesta a los CI y a los antileucotrienos presenta una amplia variabilidad interindividual, de allí la necesidad de identificar los factores que permitan seleccionar la terapia óptima en cada caso. En la presente revisión, los autores resumieron los resultados de los estudios aleatorizados y controlados realizados en niños con asma leve a moderada, tratados con antileucotrienos o CI. Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en Medline hasta 2010. En los ensayos se debía comparar la eficacia de los ARL y de los CI en pacientes de menos de 18 años con diagnóstico clínico de asma. Los trabajos debían tener una duración mínima de 4 semanas y un puntaje superior a 3 en la escala de calidad de Jadad. En ellos se debían referir los parámetros evolutivos, clínicos y funcionales.

Resultados

Estudios en los que el montelukast no resultó inferior a los CI

En un estudio, 124 de 266 niños de 6 a 11 años con asma ingresaron en la fase de extensión abierta de 6 meses de duración. Los pacientes fueron tratados con montelukast por vía oral, una vez por día (n = 83), o con dipropionato de beclometasona por vía inhalatoria (DBI), en dosis de 100 µg, tres veces por día (n = 41). El nivel de satisfacción fue superior con la terapia con montelukast, respecto del tratamiento con el CI. El montelukast fue más fácil de usar; la necesidad de tratamiento con corticoides por vía oral fue similar en los dos grupos. La seguridad, los cambios en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), la utilización de recursos médicos vinculados con el tratamiento del asma, el ausentismo escolar y la pérdida de días laborales de los padres fueron semejantes en los dos grupos de tratamiento. Los autores concluyeron que el montelukast es seguro y eficaz en los niños con asma.

En otro ensayo se evaluaron 112 niños de 6 a 14 años con asma leve a moderada, tratados con montelukast (5 mg por día) o DBI (100 µg tres veces por día), durante 37 semanas. La mejoría de los puntajes de los síntomas diurnos fue similar en los dos grupos de tratamiento.

En 3 investigaciones, realizadas en 2002, 2005 y 2007, el mismo grupo de investigadores comparó la eficacia del montelukast, respecto del tratamiento con CI, en niños de 6 a 18 años con asma. En el primer estudio, 91 pacientes fueron asignados al tratamiento con montelukast o a triamcinolona por vía inhalatoria. Ambos tratamientos se asociaron con el aumento de los niveles séricos de la interleuquina 10, con reducción del recuento de eosinófilos en sangre periférica y de la concentración de la proteína catiónica de los eosinófilos y con mejoría de todos los parámetros clínicos. En el segundo estudio fueron evaluados 51 pacientes; se comprobaron reducciones importantes de los niveles de inmunoglobulina (Ig) E total y específica y mejoría clínica y del VEF1 en los enfermos que recibieron dosis intermedias (p = 0.002) y dosis altas de budesonida (p = 0.001) y montelukast (p = 0.002). En el último trabajo se incluyeron 87 pacientes; todos los tratamientos se asociaron con mejoría de la funcionalidad respiratoria.

En una investigación aleatorizada, de 14 semanas, 63 pacientes de 8 a 14 años con asma leve persistente de al menos un año de duración fueron asignados al tratamiento con budesonida por vía inhalatoria o montelukast. Ambas terapias se asociaron con mejoría de la obstrucción bronquial, del puntaje de los síntomas diurnos, de la necesidad de medicación de rescate, de los despertares nocturnos por síntomas asmáticos y del índice de exacerbaciones asmáticas.

El MLK Study of Asthma in Children (MOSAIC) comparó la eficacia del montelukast, en dosis de 5 mg por día, y del propionato de fluticasona por vía inhalatoria (100 µg dos veces por día) durante 12 meses. El criterio principal de valoración fue la cantidad de días libres de manifestaciones clínicas de asma (sin necesidad de medicación de rescate y sin demanda de atención médica por asma). En el trabajo, realizado en 994 niños, el montelukast no fue inferior al propionato de fluticasona. Los criterios secundarios de valoración mejoraron en ambos grupos; sin embargo, la mejoría fue más importante en los enfermos tratados con propionato de fluticasona. El uso de corticoides por vía oral fue más frecuente en los enfermos asignados a montelukast (18%), en comparación con los niños tratados con propionato de fluticasona (11%, p < 0.001).

En otro estudio, el montelukast fue igual de eficaz que el CI en términos del control de los síntomas de asma; después de 12 semanas de tratamiento, el VEF1 fue similar en ambos grupos.

En el primer estudio que incluyó niños de 2 a 6 años, el puntaje de síntomas diurnos mejoró por igual en los enfermos tratados con montelukast o con propionato de fluticasona. Sin embargo, sólo se registró un descenso significativo en el número de eosinófilos en la circulación en los pacientes tratados con montelukast, respecto de los niños asignados a placebo. La función pulmonar mejoró en los dos grupos por igual.

Estudios en los que el montelukast resultó inferior en eficacia, respecto de los CI

En un estudio de tres ramas se comparó la eficacia de la monoterapia con dosis bajas de acetonida de triamcinolona (400 µg por día), nedocromilo por vía inhalatoria y montelukast en 256 niños de 6 a 18 años con asma leve a moderada. La eficacia, en términos de la mejoría clínica, la función pulmonar, la hiperreactividad bronquial y el recuento de eosinófilos en sangre periférica, fue superior en el grupo asignado a dosis bajas de CI, respecto de los otros dos grupos.

En otra investigación se comparó la eficacia, la seguridad y la rentabilidad de 3 meses de tratamiento con propionato de fluticasona (50 µg 2 veces por día) y montelukast (5 mg/día) en
342 pacientes de 6 a 12 años con asma persistente. La aplicación de propionato de fluticasona se asoció con mejoría más importante del VEF1, del flujo espiratorio máximo (PFE) matutino, del PFE vespertino y del porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate. Asimismo, la satisfacción de los profesionales y de los enfermos fue mayor en el grupo de fluticasona. El tratamiento con el CI también fue más favorable en términos económicos.

El Characterizing the Response to a Leukotriene Receptor Antagonist and an Inhaled Corticosteroid (CLIC) comparó la eficacia del propionato de fluticasona (100 µg dos veces por día) y del montelukast en dosis de 5 mg/día. El objetivo principal de la investigación fue identificar los factores predictivos de la respuesta favorable a cada uno de estos agentes. Ambos tratamientos mejoraron la mayoría de las variables clínicas de la enfermedad; sin embargo, los beneficios clínicos, en los parámetros funcionales y en los marcadores de inflamación fueron más importantes en los enfermos asignados a propionato de fluticasona.

La respuesta favorable al propionato de fluticasona exclusivamente (observada en el 23% de los enfermos) fue anticipada por los niveles más altos de óxido nítrico en el aire exhalado, por el mayor recuento de eosinófilos en sangre periférica, por los niveles séricos más elevados de IgE y de proteína catiónica de los eosinófilos, por la dosis más baja de metacolina, asociada con una reducción del VEF1 del 20% (PC20) y por los valores más bajos en la espirometría. La respuesta favorable exclusiva al montelukast (registrada en el 5% de los enfermos) se asoció con la menor edad y con la enfermedad de menor duración.

El mayor requerimiento de broncodilatadores, la respuesta a estos agentes, los niveles de óxido nítrico en aire exhalado y la concentración sérica de la proteína catiónica de los eosinófilos más altos, la PC20 más baja y los valores más bajos de las variables funcionales fueron factores predictivos de una mejor respuesta al propionato de fluticasona, respecto del montelukast.

Si bien no se observaron diferencias importantes entre los grupos en la adhesión a la terapia, los índices de interrupción fueron más altos entre los enfermos tratados con montelukast. En función de estos hallazgos, es posible que, en el futuro cercano, el fenotipo de la enfermedad se utilice para seleccionar el tratamiento óptimo en cada paciente.

El Pediatric Asthma Controller Trial (PACT) evaluó a 285 niños de 6 a 14 años con asma leve a moderada persistente, asignados al tratamiento durante 48 semanas con propionato de fluticasona (100 µg por día dos veces por día), a propionato de fluticasona más salmeterol (100 µg/50 µg) por la mañana y a 50 µg de salmeterol por la noche (combinación PACT) o a montelukast en dosis de 5 mg/día. La monoterapia con propionato de fluticasona y la combinación PACT fueron similares en eficacia, en términos de la cantidad de días con control de los síntomas. Otras mediciones, sin embargo, fueron más favorables en los enfermos asignados a la monoterapia con propionato de fluticasona; esta última, además, fue más eficaz que el montelukast en el número de días con control sintomático (64.2% y 52.5%, respectivamente; p = 0.004) y para las variables evolutivas restantes.

Según los datos del PACT, los pacientes con antecedentes familiares de asma, niveles altos de óxido nítrico en aire exhalado y baja PC20 podrían ser los mejores candidatos para beneficiarse con el tratamiento con CI, en comparación con los ART.

En otro estudio en niños de 2 a 8 años con asma leve o con sibilancias recurrentes, asignados al tratamiento con budesonida en suspensión para nebulizar (B-NBZ), en dosis de 0.5 mg/día, o a montelukast, en dosis de 4 mg/día o 5 mg/día, durante 52 semanas, no se encontraron diferencias importantes entre los grupos en el intervalo hasta que se debió agregar otro fármaco antiasmático; sin embargo, en el grupo de B-NBZ este período fue más prolongado a las 12 semanas y los índices de exacerbaciones asmáticas en el transcurso de las 52 semanas fueron más bajos. Un menor número de pacientes asignados a B-NBZ requirió corticoides por vía oral (25.5%, en comparación con 32% en los enfermos que recibieron montelukast).

Discusión

Según el grupo de consenso del PRACTALL, los CI representan la primera opción de tratamiento para el asma persistente. La atopia y la menor función pulmonar predicen la respuesta favorable a los CI; estos fármacos reducen considerablemente la inflamación eosinofílica en las vías aéreas. En los pacientes que no responden favorablemente, está indicado el aumento de la dosis del CI o el agregado de otros agentes, por ejemplo, beta2 AAP o ART.

Desde hace tiempo es sabido que los CI, aunque son muy eficaces en términos clínicos y funcionales, no modifican el curso natural de la enfermedad; de hecho, luego de la interrupción del tratamiento, los beneficios desaparecen rápidamente.

Los ART representan una alternativa válida de primera línea en ciertos enfermos con asma leve; estos fármacos reducen la inflamación bronquial (a juzgar por la reducción de los niveles de óxido nítrico en aire exhalado) en los enfermos con asma alérgica. Los pacientes de menos de 10 años, con niveles urinarios altos de leucotrienos, podrían ser los más proclives a beneficiarse con este tratamiento. Por su parte, los ARL son útiles en combinación con los CI, ya que los mecanismos de acción de ambos tipos de fármacos son diferentes y complementarios. Los ARL también parecen ser particularmente beneficiosos en los niños pequeños y para evitar las sibilancias asociadas con las infecciones virales.

Se estima que alrededor de la cuarta parte de los enfermos asmáticos obtiene más beneficios con el montelukast que con el propionato de fluticasona; este fenómeno es particularmente cierto para los niños con asma leve no atópica, para los enfermos con asma inducida por el ejercicio y en los pacientes con trastornos del crecimiento. La facilidad de administración, especialmente en los niños pequeños, en quienes la terapia por vía inhalatoria se complica, y la ausencia de taquifilaxia son ventajas importantes de los ART.

Conclusión

Diversos estudios confirmaron que la eficacia del montelukast es similar a la de los CI en los niños con asma. Por lo tanto, el montelukast parce ser una alternativa válida al uso de CI en determinados pacientes con asma, por ejemplo, en los niños pequeños, en quienes el uso de CI se complica y en los enfermos que presentan trastornos del crecimiento. En cambio, en los pacientes con compromiso de la función respiratoria y con marcadores de inflamación alérgica, los CI siguen siendo la terapia de primera línea.

Ref : NEUMO, PEDIAT, LUKAST.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Neumonología - Pediatría - Pediatría