Eficacia de Rosuvastatina en la Prevención Primaria en Pacientes con Riesgo Cardiovascular Elevado

• AUTOR : Koenig W, Ridker P
• TITULO ORIGINAL : Rosuvastatin for Primary Prevention in Patients with European Systematic Coronary Risk Evaluation Risk > 5% or more or Framingham Risk > 20%: Post Hoc Analyses of the JUPITER Trial Requested by European Health Authorities
• CITA : European Heart Journal Oct 2010
• MICRO : La rosuvastatina en dosis de 20 mg/día fue eficaz de manera significativa para prevenir la aparición de eventos cardiovasculares graves en pacientes con elevado riesgo cardiovascular por edad y niveles altos de proteína C reactiva.

Introducción

El Justification for Use of statins in Prevention: an Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) investigó si rosuvastatina (ROS) reduce la frecuencia del primer evento cardiovascular (CV) en pacientes con niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) < 3.4 mmol/l (130 mg/dl), pero con elevado riesgo CV por edad y altos niveles de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus). En ese estudio, ROS se asoció con reducciones del 54% en la tasa de infarto de miocardio (IAM), del 48% en la de accidente cerebrovascular (ACV), del 46% en la de revascularización, del 43% en la de tromboembolismo pulmonar y del 20% en la de mortalidad general, luego de una mediana de seguimiento de 1.9 año. Con estos resultados, la Food and Drug Administration aprobó su uso para la prevención primaria de eventos CV en pacientes con altos niveles de PCRus y otro factor de riesgo adicional. En cambio, la Dutch Medical Agency y otras autoridades europeas de salud sólo aprobaron la ROS para pacientes de alto riesgo CV, > 20% a 10 años según la escala de Framingham o > 5% según la evaluación sistemática de riesgo coronario (SCORE [systematic coronary risk evaluation]). Estos criterios no fueron contemplados en el JUPITER, por lo que los autores del presente artículo presentan este análisis post hoc de los resultados, que seguramente resultarán de utilidad para los médicos europeos.

Métodos

El JUPITER fue un estudio internacional, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, que incluyó hombres > 50 años y mujeres > 60, aparentemente sanos, con niveles de LDLc < 3.4 mmol/l (130 mg/dl) y de PCRus > 2 mg/l. Según las recomendaciones de 2003, no debían recibir estatinas, pero se consideraron portadores de mayor riesgo CV por los signos de inflamación sistémica.

Fueron excluidos los individuos tratados con algún hipolipemiante durante las 6 semanas previas, terapia de reemplazo hormonal, con hepatopatías, creatinina sérica > 177 µmol/l, diabetes, ACV o episodios CV previos, trastornos inflamatorios crónicos -como artritis grave, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal- u otras enfermedades que pudiesen comprometer los resultados o la seguridad del tratamiento. Los participantes fueron asignados a recibir 20 mg/día de ROS o placebo.

Se consideró como criterio principal de valoración, la combinación de IAM, ACV, revascularización arterial, angina inestable o muerte de causa CV confirmada.

Se extrajeron muestras de sangre en ayunas para las determinaciones lipídicas al inicio, luego anualmente y en la visita final. Los niveles de alanino aminotransferasa se investigaron al inicio, a los 3 y a los 6 meses, luego semestralmente y en la visita final, en tanto que los niveles de creatinina fueron evaluados al inicio, al año y en la visita final. También se estimó el filtrado glomerular mediante la ecuación de la dieta modificada en la enfermedad renal.

El riesgo CV de los participantes se clasificó a los 10 años mediante la escala de Framingham y el algoritmo de riesgo SCORE. La escala de Framingham estima el riesgo a 10 años de IAM/muerte por enfermedad coronaria por edad, sexo, hábito tabáquico, presión arterial y niveles de colesterol total y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). El algoritmo de riesgo SCORE estima el riesgo según edad, sexo, hábito tabáquico, presión arterial sistólica, colesterol total y región geográfica. El riesgo regional se basó en el país de selección del participante: Bélgica, Canadá, Chile, Israel, México, Holanda y Suiza se consideran de bajo riesgo, en tanto que la Argentina, Brasil, Bulgaria, Colombia, Costa Rica, Dinamarca, El Salvador, Estonia, Alemania, Noruega, Polonia, Rumania, Rusia, Sudáfrica, Reino Unido, EE.UU., Uruguay y Venezuela fueron establecidos como de alto riesgo.

El SCORE se aplica a las edades de 45-64 años, por lo que se efectuaron modificaciones para extrapolar el riesgo a los sujetos > 65 años incluidos en el JUPITER (n = 10 237) (modelo extrapolado). También se realizaron análisis con el SCORE sólo hasta los 65 años (modelo limitado). El uso de este último resultó en menos pacientes clasificados como de alto riesgo (> 5 años): 52% según el modelo extrapolado y 35% según el limitado. Los análisis se efectuaron sobre la población por intención de tratar y se calcularon los hazard ratios y los intervalos de confianza del 95%.

Resultados

El JUPITER incluyó 17 802 participantes (6 515 de Europa): 8 901 recibieron 20 mg/día de ROS y los otros 8 601, placebo. Inicialmente, el 9% de la población se clasificó como de alto riesgo, con un riesgo de un evento CV a 10 años > 20% según la escala de Framingham (IAM/muerte de causa CV); según el criterio SCORE, el porcentaje fue del 52% con el modelo extrapolado y del 35% con el modelo limitado. Como se esperaba, al comparar ambos modelos con la población total del JUPITER, los participantes de alto riesgo eran mayores, había mayor proporción de hombres, fumadores, hipertensos y con menores niveles de HDLc. En los pacientes de alto riesgo según la escala de Framingham, el síndrome metabólico fue más frecuente.

En toda la población del JUPITER, la ROS redujo los niveles de LDLc en 50%, los de triglicéridos en 17% y los de PCRus, en 37%, en tanto que aumentó en 4% los de HDLc. Los efectos sobre las lipoproteínas y la PCRus fueron similares en los pacientes de alto riesgo y en la población total, con descensos del LDLc y la PCRus e incrementos del HDLc, todos significativos (p < 0.0001).

Al final del estudio (mediana de 1.9 año), la tasa de IAM/muerte de causa CV fue significativamente menor en los pacientes de alto riesgo tratados con ROS respecto de los sujetos que recibieron placebo. La reducción proporcional de IAM/ACV/muerte de causa CV lograda con ROS fue similar en los pacientes con riesgo mayor o menor del 20% según la escala de Framingham (p de interacción = 0.95) o mayor o menor del 5% según el SCORE (p de interacción = 0.37 en el modelo limitado y p = 0.25 en el modelo extrapolado).

La ROS disminuyó sensiblemente la aparición de un primer evento del criterio combinado de valoración de IAM fatal o no fatal/ACV fatal o no fatal/revascularización arterial/angina inestable/muerte de causa CV en los sujetos con riesgo > 5% según el SCORE (en ambos modelos) y redujo la mortalidad por todas las causas en el modelo limitado.

No se detectaron signos de heterogeneidad en los pacientes de riesgo más alto en relación con el criterio combinado de valoración de IAM/ACV/muerte de causa CV en los subgrupos por sexo, edad, etnia, hipertensión, tabaquismo, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, niveles iniciales de HDLc o de PCRus. Los participantes con índice de masa corporal > 30 kg/m2 parecieron obtener menos beneficios del tratamiento con ROS, aunque esto no se observó en el análisis de la población total del JUPITER, por lo que seguramente, señalan los autores, la asociación es más aparente que real.

Los eventos adversos graves que aparecieron en los pacientes de riesgo más alto fueron similares en los sujetos que recibieron ROS y en aquellos asignados a placebo. Las mialgias fueron algo más frecuentes en los participantes con riesgo > 20% según la valoración de Framingham (5.9% y 5.3%, respectivamente) o > 5% según el SCORE (7.9% y 6.5% en el modelo extrapolado y 7.4% y 5.8% en el modelo limitado). La frecuencia de miopatías, miositis y rabdomiólisis fueron similares en ambos grupos de tratamiento. En el JUPITER se señaló mayor frecuencia de aparición de diabetes en los pacientes tratados con ROS (3% con ROS y 2.4% con placebo; p = 0.01), aunque esto no se observó en el análisis de los sujetos con riesgo CV más elevado (p = 0.19 según la escala de Framingham, p = 0.43 según el modelo extrapolado de SCORE y p = 0.95 según el modelo limitado de SCORE). A los 2 años de efectuada la aleatorización se detectó aumento de 0.1% en los valores de la hemoglobina glucosilada en relación con ROS respecto de placebo; sin embargo, los valores de glucemia en ayuna fueron similares en ambos grupos durante el tratamiento.

Discusión

El estudio JUPITER analizó los efectos de 20 mg/día de ROS en una población sin indicación de estatinas, según las recomendaciones de 2003, pero con mayor riesgo CV por edad y niveles elevados de PCRus. En el presente análisis, los autores limitaron su investigación a los participantes de alto riesgo en función de dos escalas de evaluación de riesgo general, la escala Framingham y el SCORE. En ellos, la ROS redujo los niveles de LDLc, triglicéridos y PCRus y aumentó los de HDLc, en forma similar a lo observado en la población general; también disminuyó en 50% el riesgo de aparición del criterio combinado de valoración de IAM/ACV/muerte de causa CV en el grupo de alto riesgo según la valoración de Framingham, en 43% en el grupo de alto riesgo según el modelo extrapolado del SCORE y en 53% según el modelo limitado. La reducción en la población total del JUPITER fue del 47%. Los eventos adversos y las alteraciones en los valores de laboratorio no difirieron sustancialmente de lo observado en la población general.

Como ventajas de este análisis, los investigadores señalan el diseño del estudio original: aleatorizado y controlado con placebo, con amplia representación geográfica, gran cantidad de participantes europeos, de mujeres y de pertenecientes a minorías étnicas. Como limitaciones, mencionan la selección post hoc de los subgrupos de más alto riesgo en respuesta al pedido de las autoridades de salud. Por ejemplo, el uso del SCORE tuvo que ser adaptado para referirlo a pacientes > 65 años, por lo que las conclusiones son limitadas; el SCORE ni la escala de Framingham contemplan los niveles de PCRus, y ya que éstos han demostrado obtener un poder de predicción de al menos el mismo grado que los de colesterol, el uso de estas escalas pudo haber subestimado el riesgo verdadero en los participantes del JUPITER.

Por otro lado, en lugar del criterio principal de valoración original se analizó un criterio combinado de IAM/ACV/muerte de causa CV, aunque su reducción fue coherente con los resultados del JUPITER. Las escalas de predicción de riesgo general pueden ser útiles para identificar los sujetos que obtendrían más beneficios de las terapias preventivas como el uso de estatinas. En el JUPITER, las tasas de eventos CV fueron mayores en función del riesgo hallado, y la magnitud de la reducción absoluta de estos eventos se correspondió en mayor medida con los participantes de más alto riesgo.

Las reducciones informadas en el JUPITER se deben, en parte, a la selección de pacientes con alto riesgo CV general y niveles elevados de PCRus y al uso de una estatina potente como ROS. Las disminuciones del LDLc (49%) y de los eventos clínicos (43-53% para IAM/ACV/muerte de causa CV) en los pacientes con riesgo > 5% según el SCORE fueron mayores que las señaladas con otras estatinas. Estos resultados no minimizan la importancia de la dieta, el ejercicio y la cesación del hábito de fumar como las principales medidas de prevención primaria. Según los investigadores, se debe tener cautela en la indicación de tratamiento farmacológico en personas sin factores CV de riesgo. Además, la adhesión al tratamiento a largo plazo es fundamental para su eficacia cuando se agrega a las modificaciones del estilo de vida.

Los autores destacan que los análisis aquí presentados no corresponden a la mayoría de la población del JUPITER, por lo que sus resultados indican que muchos sujetos que no son clasificados como con alto riesgo CV, pero con niveles elevados de PCRus, podrían obtener beneficios sustanciales de las reducciones de riesgo logradas con ROS.

Ref : CARDIO, ROSUVAST.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología