Eficacia de Telaprevir en la Hepatitis Crónica por Virus C

• AUTOR : Perry C
• TITULO ORIGINAL : Telaprevir: A Review of Its Use in the Management of Genotype 1 Chronic Hepatitis C
• CITA : Drugs 72(5):619-641, 2012
• MICRO : El telaprevir, en combinación con interferón y ribavirina, es eficaz en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1, que hayan recibido o no tratamientos previos, y se recomienda su administración durante al menos 12 semanas para obtener respuesta virológica sostenida.

Introducción

Se estima que 130 a 210 millones de personas se encuentran infectadas por el virus de la hepatitis C, y que 3 a 4 millones se contagian cada año. Esta enfermedad representa una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática crónica a nivel mundial, con fibrosis, cirrosis y, en ocasiones, carcinoma hepatocelular. La fuente más frecuente de contagio es la exposición a sangre infectada y, durante la fase aguda, también se puede transmitir por vía sexual, al igual que por compartir objetos. No existen vacunas contra este virus, por lo que se sugiere realizar tratamiento precoz de la enfermedad, con el fin de generar la cura virológica y reducir así la morbimortalidad. Durante años se utilizó el interferón pegilado en combinación con ribavirina, pero su efecto es indirecto, sin acción sobre ácidos nucleicos o proteínas del virus C. Las tasas de respuesta a este esquema son muy variables, dado que en los genotipos 2 y 3 es de aproximadamente 80%, mientras que en el genotipo 1 es de 40% a 50%.

El telaprevir fue creado para atacar específicamente las proteasas del virus que son necesarias para su replicación, y está aprobado en varios países para el tratamiento de adultos con infección crónica por virus de la hepatitis C genotipo 1. El objetivo de este estudio fue revisar la eficacia clínica y la tolerabilidad del telaprevir en este grupo de personas.

Características farmacodinámicas

El virus C es miembro de la familia Flaviviridae, presenta envoltura y genoma de ARN de cadena simple, y son frecuentes las mutaciones en su genoma, por lo que existe amplia diversidad genética. La serina proteasa NS3 4A es necesaria para la segmentación proteolítica mediante la cual se producen proteínas maduras de replicación, y el telaprevir la inhibe específicamente por uniones covalentes reversibles, con tiempo de vida media de 60 minutos.

En estudios in vitro, se demostró que el telaprevir tiene buena actividad contra el genotipo 1 del virus C, y también para otros genotipos, pero sólo se recomienda su uso en el primer caso, dado que las proteasas suelen ser específicas. No se detectó antagonismo con interferón alfa o ribavirina. Se postuló que la resistencia que se observa en el tratamiento con combinaciones de estos fármacos se debe, en el 61% al 84% de los casos, a variantes genéticas por mutación en la secuencia de la proteasa del virus. El fracaso terapéutico se asocia especialmente con el genotipo 1a en comparación con el 1b, y se ve más frecuentemente en pacientes con falta de respuesta a tratamientos previos. Un estudio analizó las variantes de resistencia al tratamiento, y se observó que, luego de 10 meses de seguimiento, 60% de estas ya no se hallaban presentes en los pacientes, por lo que se demostró que estas mutaciones no se mantienen en el tiempo. Además, varios estudios revelaron que, en ocasiones, se puede obtener respuesta con la combinación de fármacos, incluso, en presencia de mutaciones de resistencia.

Características farmacocinéticas

El telaprevir se absorbe adecuadamente tras su administración por vía oral, en especial con comidas ricas en grasas, y presenta concentraciones máximas en plasma a las 4 a 5 horas; su mayor exposición ocurre cuando se encuentra en combinación con otros fármacos. El metabolismo hepático del telaprevir, mediado especialmente por la isoenzima CYP3A4 del sistema enzimático citocromo P450, es intenso, y sus productos tienen menor actividad. El tiempo de vida media de eliminación del fármaco es de 4 a 4.7 horas luego de la administración de 750 mg, y de 9 a 11 horas en su uso continuo.

No se requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal de cualquier grado o en insuficiencia hepática leve, pero no existen datos sobre su uso en enfermedad renal terminal o en pacientes que se someten a hemodiálisis. Tampoco hay suficiente información farmacocinética sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, por lo que se desaconseja su uso en estos casos, o en ancianos o niños. Este agente puede presentar interacciones farmacológicas, tanto por su metabolismo por la CYP3A4 como por su unión a la glucoproteína P.

Eficacia terapéutica

La eficacia terapéutica del telaprevir en combinación con interferón alfa 2a y ribavirina se evaluó en varias investigaciones que demostraron que el esquema es eficaz en adultos con hepatitis C crónica por el genotipo 1 que no hayan sido tratados previamente, y con tasas significativas de respuesta virológica sostenida durante 24 semanas, en comparación con un esquema similar, pero sin telaprevir. Un estudio utilizó dosis de 1 250 mg el primer día y luego 750 mg tres veces por día para telaprevir, 180 µg una vez por semana de interferón y 1 000 a 1 200 mg diarios de ribavirina. También, se observó mayor respuesta cuando el primer fármaco era utilizado en pacientes que no hubieran presentado respuesta en tratamientos previos, y las tasas de respuesta sostenida fueron mayores.

El telaprevir demostró ser más eficaz que la combinación de interferón y ribavirina (grupo control) tras 8 y 12 semanas de tratamiento para esta enfermedad en cuanto a las tasas de respuesta virológica 24 semanas después de la última dosis (p < 0.001). El efecto fue rápido, con ARN viral indetectable en más de 65% de los sujetos a las 4 semanas, y más de 80% tras 24 semanas. Las tasas de recaídas y la de fracasos virológicos fueron mayores en el grupo control que en el que recibió telaprevir.

Un ensayo que evaluó la respuesta virólogica con el uso de telaprevir, interferón y ribavirina durante 24 contra 48 semanas, luego de haber obtenido niveles indetectables de ARN viral en plasma a las 4, 12 y 20 semanas, demostró tasas significativamente mayores de compleción del tratamiento en la primera cohorte (p < 0.001) y se observó no inferioridad con esta duración de la terapia. En ambos grupos, la tasa de recaída fue baja, de aproximadamente 8%, la incidencia de fallo virológico fue de 2% a 3%, y ni el nivel de ARN basal ni el genotipo fueron factores predictores de respuesta. Los casos de fracaso terapéutico, en general, se debían a mutaciones de resistencia, y luego de 43 semanas de seguimiento, el 55% de estos pacientes ya no presentaba estas variantes.

En cuanto a los individuos que ya habían sido tratados con interferón y ribavirina sin éxito, un ensayo detectó que el agregado de telaprevir era eficaz, incluso en sujetos con carga viral elevada, fibrosis hepática o cirrosis, y generaba tasas de respuesta virológica significativamente mayores (p < 0.001) en comparación con quienes seguían recibiendo el primer esquema. Este efecto fue notable aun a las 4 semanas de tratamiento, y fue superior tanto en quienes habían sufrido recaídas como en quienes nunca habían respondido (o lo habían hecho en forma parcial) al tratamiento anterior. Las tasas de respuesta virológica sostenida fueron mayores a las del grupo control (p < 0.001), y las de recaída o fracaso virológico fueron menores. Las variantes de resistencia ya no se encontraban presentes a una mediana de 46.4 semanas en el 58% de los casos.

Tolerabilidad

Los efectos adversos más frecuentes del telaprevir en combinación con interferón y ribavirina, con mayor incidencia que cuando se administraron sólo los últimos dos o placebo, fueron fatiga (57% a 69%), prurito (40% a 59%), náuseas (40% a 52%), alteraciones musculoesqueléticas (39% a 41%), cefaleas (36% a 43%), anemia (32% a 42%), infecciones (28% a 37%), erupciones cutáneas (35% a 40%), insomnio (26% a 39%), diarrea (24% a 34%), fiebre (26% a 30%) y alteraciones metabólicas y nutricionales (30% a 31%). El telaprevir debió ser abandonado por efectos adversos en como máximo 12% de los casos, especialmente por anemia y exantemas. No se observaron diferencias significativas entre aquellos individuos que habían sido tratados previamente y los que no lo habían hecho.

Posología

La administración de telaprevir en dosis de 750 mg cada 8 horas durante al menos 12 semanas, en combinación con interferón subcutáneo y ribavirina por vía oral, está indicada en pacientes con hepatitis C crónica por genotipo 1 con enfermedad hepática compensada, que hayan recibido o no tratamientos previos. Se sugiere determinar el ARN viral a las 4 y 12 semanas y, en caso de presencia de niveles indetectables, continuar el tratamiento por 12 semanas más. En caso de niveles < 1 000 UI/ml o cirrosis sin tratamiento previo, se recomienda continuar la administración por 36 semanas, y ésta se debe suspender con niveles mayores de 1 000 UI/ml o efectos adversos graves. No se recomienda el uso de telaprevir en monoterapia, debido al riesgo de resistencia, que se encuentra en aumento. Debe evaluarse cuidadosamente la posible interacción con otros fármacos, dado que inhibe la CYP3A4.

Conclusión

Los autores concluyen señalando que el telaprevir, en combinación con interferón y ribavirina, es eficaz en pacientes con hepatitis C crónica por genotipo 1 que hayan recibido o no tratamientos previos.

Ref : INFECTO.

Especialidad: Bibliografía - Infectología