Eficacia del Acetato de Ulipristal para el Tratamiento de los Fibromas Uterinos antes de la Cirugía

• TITULO : Eficacia del Acetato de Ulipristal para el Tratamiento de los Fibromas Uterinos antes de la Cirugía
• AUTOR : Donnez J, Tatarchuk T, Loumaye E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ulipristal Acetate Versus Placebo for Fibroid Treatment Before Surgery
• CITA : New England Journal of Medicine 366(5): 409-420, Feb 2012
• MICRO : En las mujeres con fibromas uterinos, el tratamiento durante 13 semanas con acetato de ulipristal antes de la cirugía controla el sangrado excesivo y disminuye el tamaño de los leiomiomas uterinos; el tratamiento se tolera muy bien.

Introducción

La incidencia de fibromas o leiomiomas uterinos (LU) en las mujeres en edad reproductiva, es del 20% al 40%. La menorragia y la anemia por deficiencia de hierro (ADH) son los síntomas más frecuentes de los LU. La ADH y la fatiga asociada suelen no mejorar con el tratamiento exclusivo con hierro. El dolor pelviano, la dismenorrea y los síntomas por presión son otras manifestaciones clínicas comunes en las enfermas con LU, asociados, a su vez, con deterioro de la calidad de vida e infertilidad.

Las decisiones terapéuticas suelen basarse en la edad de las pacientes y el deseo de preservar la fertilidad y evitar la histerectomía; cabe recordar que los LU representan la indicación más frecuente de histerectomía; la miomectomía, la remoción por histeroscopia y la embolización de la arteria uterina son otras intervenciones posibles, en pacientes seleccionadas.

Los tratamientos farmacológicos disponibles se asocian con diversas limitaciones. Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH, por su sigla en inglés), habitualmente son usados antes de la cirugía; se asocian con un estado artificial de menopausia y, por lo tanto, con disminución del tamaño del útero y de los LU y con corrección de la anemia. Sin embargo, los agonistas de la GnRH ocasionan sofocos; su uso sólo está aprobado para el tratamiento a corto plazo, ya que la terapia prolongada podría asociarse con pérdida de la densidad mineral ósea.

Las progestinas pueden inducir sangrado y proliferación de los fibromas. Por su parte, los dispositivos intrauterinos que liberan levonorgestrel son útiles para las enfermas sin distorsión uterina importante secundaria a los LU; no obstante el sangrado es un efecto adverso frecuente. Además, la expulsión de los dispositivos es más común en las pacientes con LU, en comparación con las mujeres sinellos, y los efectos sobre el volumen siguen siendo tema de controversia.

El papel de la progesterona sobre el crecimiento de los fibromas motivó gran interés por la modulación de esta vía hormonal, como alternativa terapéutica para los LU. Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP), como asoprisnil, mifepristona, telapristona y acetato de ulipristal han sido evaluados en distintos trabajos, en pacientes con LU.

El acetato de ulipristal es un MSRP que actúa sobre los receptores de progesterona en el tejido miometrial y endometrial; el fármaco inhibe la ovulación, sin modificar los niveles de estradiol ni la actividad antiglucocorticoidea.

En dos estudios a pequeña escala, realizados con 18 y 38 enfermas, respectivamente, el tratamiento con acetato de ulipristal durante tres meses en dosis de 10 o 20 mg por día disminuyó el sangrado anormal y redujo significativamente el volumen de los fibromas; la dosis más alta no fue superior en eficacia al tratamiento con 10 mg diarios. El objetivo del presente estudio (Ulipristal Acetate Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata [PEARL I]) fue determinar los efectos del tratamiento con 5 y 10 mg de acetato de ulipristal por día sobre el sangrado uterino y el volumen de los LU, en pacientes con fibromas sintomáticos, que serían sometidas a cirugía.

Pacientes y métodos

La investigación en fase III tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos; se llevó a cabo entre 2008 y 2010 en 38 centros académicos de seis países. Los datos fueron recolectados por una organización independiente (ICON Clinical Research) y fueron analizados por un comité independiente (MDSL International).

Fueron reclutadas pacientes de 18 a 50 años con puntajes de más de 100 en el Pictorial Blood-loss Assessment Chart (PBAC) durante los días 1 a 8 de la menstruación, anemia relacionada con los LU (niveles séricos de hemoglobina de 10.2 g/dl o más bajos, sin macrocitosis, y LU con un tamaño equivalente al del útero en la semana 16 o menos de la gestación. Las pacientes debían presentar, también, al menos un fibroma de 3 cm o más de diámetro (pero de no más de 10 cm), en la ecografía, y debían tener un índice de masa corporal (IMC) de 18 a 40 kg/m2. Todas las pacientes eran aptas para ser sometidas a cirugía después del tratamiento médico.

Las participantes fueron aleatoriamente asignadas al tratamiento con acetato de ulipristal en dosis de 5 mg (n = 96) o 10 mg por día (n =98, AU5 y AU10, respectivamente) o placebo (n = 48); en la aleatorización se tuvieron en cuenta la raza y el hematocrito basal (igual o inferior al 28% y mayor del 28%). El tratamiento comenzó durante los primeros cuatro días del período menstrual; todas las enfermas recibieron 80 mg de hierro por día (256.3 mg de sulfato ferroso) durante la fase de terapia activa. Después de la semana 13, las participantes pudieron ser operadas, según el criterio del profesional; el tratamiento farmacológico se interrumpió. Los controles se efectuaron en las semanas 17, 26 y 38.

El sangrado menstrual se refirió en los PBAC, un método objetivo para estimar la pérdida de sangre durante la menstruación. Los puntajes mensuales van desde 0 puntos (amenorrea) a más de 500. La menorragia se definió en presencia de una puntuación de más de 100 en un período menstrual, equivalente a una pérdida de sangre de más de 80 ml.

El criterio principal de valoración consistió en el porcentaje de enfermas que presentaron una reducción del sangrado uterino en la semana 13 (PBAC menor de 75 en el período previo de 28 días) y el cambio en el volumen total de los LU, desde el inicio hasta la semana 13, en función de los hallazgos en la resonancia magnética nuclear (RMN).

El patrón de sangrado, la amenorrea, la reducción del volumen del útero y de los fibromas (porcentaje de mujeres con disminución de al menos un 25%), los cambios en el hematocrito, en los niveles séricos de hemoglobina y ferritina, en el dolor (valorado con el Short-Form McGill Pain Questionnaire y con escalas visuales analógicas) y en la calidad de vida fueron criterios secundarios de valoración. Los análisis de eficacia se realizaron en la semana 13.

Se tuvieron en cuenta la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos y de los efectos adversos graves; el espesor endometrial se determinó con RMN, al inicio y en la semana 13 y, en las pacientes no sometidas a cirugía, también en las semanas 26 y 38. Se efectuó estudio anatomopatológico para conocer los cambios endometriales no fisiológicos, es decir aquellos inducidos por los MSRP. Se determinaron los niveles séricos de estradiol, progesterona, corticotrofina, tirotrofina y prolactina; las variables hematológicas, de la coagulación, lipídicas y de la glucemia se determinaron en todos los controles; la concentración de hormona foliculoestimulante se valoró al inicio y en la semana 13.

Los análisis de eficacia se realizaron en la población con intención de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con PBAC de menos de 75 en la semana 13 se compararon con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel; los intervalos de confianza (IC) se calcularon con el método de Newcombe-Wilson. Los cambios en el volumen de los fibromas se analizaron con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

No se encontraron diferencias importantes en las características basales de las enfermas asignadas a placebo o acetato de ulipristal. El sangrado menstrual se controló en el 91% de las pacientes del grupo AU5 y en el 92% de las enfermas del grupo AU10, en comparación con sólo el 19% en el grupo placebo (p < 0.001 para cada comparación). Se registraron disminuciones estadísticamente y clínicamente significativas del volumen de los LU en los dos grupos activos, respecto del grupo placebo.

Se registraron reducciones pronunciadas del sangrado (mediana de los cambios en el PBAC de más de 300) en las enfermas asignadas a las dos dosis de acetato de ulipristal, mientras que en el grupo placebo se observaron modificaciones mínimas (p < 0.001 para las dos comparaciones, en las semanas 5 a 8 y 9 a 12). La mayoría de las pacientes asignadas al tratamiento con acetato de ulipristal, en comparación con una minoría de las enfermas del grupo placebo, presentaron amenorrea después de cuatro semanas de tratamiento (p < 0.001 para ambas comparaciones). Aproximadamente el 50% y 70% de las enfermas de los grupos AU5 y AU10, respectivamente, presentaron amenorrea en el transcurso de los primeros diez días. El sangrado excesivo se controló rápidamente (PBAC < 75), hacia el octavo día, en más del 75% de las enfermas tratadas con acetato de ulipristal, en comparación con el 6% de las mujeres del grupo placebo.

La proporción de mujeres con niveles de hemoglobina por encima de 12 g/dl y de hematocrito por encima de 36% aumentó en el transcurso del tiempo en todos los grupos. Sin embargo, ambas variables fueron sustancialmente más altas en los dos grupos de acetato de ulipristal, respecto del grupo placebo, en todos los momentos de valoración, posteriores al registro basal.

Un porcentaje significativamente mayor de pacientes de los dos grupos activos presentaron una disminución del volumen de los fibromas de, al menos, un 25%, en comparación con el grupo control (p = 0.01) y una disminución del volumen uterino de 25% como mínimo, en la semana 13 (p < 0.001 para la comparación entre el grupo placebo y el tratamiento con AU5, y p = 0.006 para la comparación entre el placebo y la administración de AU10). Las dos dosis de acetato de ulipristal se asociaron con alivio del dolor, sobre todo del dolor moderado o importante.

Alrededor de la mitad de las enfermas de cada grupo fueron sometidas a cirugía, al finalizar la fase de terapia; las menstruaciones se restauraron a una media de 30 días después de terminado el tratamiento con acetato de ulipristal.

La incidencia de efectos adversos de cualquier tipo fue similar en los tres grupos; los efectos adversos referidos con mayor frecuencia por las pacientes que recibieron acetato de ulipristal fueron las cefaleas y el dolor y las molestias mamarias. Sin embargo, ninguno de estos efectos adversos se produjo con una frecuencia significativamente mayor en los grupos activos, en comparación con el grupo placebo. La incidencia de sofocos fue < 3% en todos los grupos. Los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y baja densidad aumentaron durante la fase de tratamiento en todos los grupos; sin embargo, los incrementos fueron ligeramente más importantes en los grupos de acetato de ulipristal, en comparación con el grupo placebo. No se registraron cambios relevantes en las restantes variables bioquímicas. Los niveles de estradiol, luego del tratamiento con acetato de ulipristal, fueron de 60 a 150 pg/ml, tal como ocurre en la fase folicular media en mujeres premenopáusicas. No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en la incidencia de toxicidad hepática o en el espesor endometrial promedio; una minoría de enfermas tratadas con acetato de ulipristal presentaron un espesor del endometrio > 16 mm en la semana 13; este cambio revirtió en todos los casos hacia las semanas 26 o 38.

En las muestras endometriales obtenidas por biopsia en la semana 13 no se encontraron indicios de lesiones premalignas o hiperplasia; las modificaciones endometriales no fisiológicas fueron más frecuentes en las mujeres de los dos grupos activos, en comparación con las participantes del grupo placebo (62% en el grupo AU5, 57% en el grupo AU10 y 6% en el grupo placebo). En la semana 38 (seis meses después de finalizado el tratamiento), estos cambios desaparecieron.

Discusión

En este estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en pacientes con hemorragia excesiva y anemia secundarias a LU, el tratamiento por vía oral con acetato de ulipristal en dosis de 5 o 10 mg por día controló el sangrado excesivo y redujo el tamaño de los tumores. El acetato de ulipristal también se asoció con aumentos clínicamente significativos de los niveles séricos de hemoglobina y del hematocrito y alivió el dolor y el malestar, asociados con los fibromas.

Todos los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad para los LU presentan limitaciones importantes; por ejemplo, los agonistas de la GnRH pueden ocasionar sofocos y vaginitis atrófica, efectos que complican la adhesión a la terapia. En cambio, los estudios previos y el presente trabajo sugieren que los MSRP pueden ser particularmente útiles en estas pacientes.

El sangrado menstrual excesivo es un motivo habitual de consulta y de ausentismo laboral; en esta investigación, el acetato de ulipristal controló, en la mayoría de las enfermas, el sangrado excesivo en el transcurso de los primeros ocho días de iniciado el tratamiento. La anemia se corrigió a partir de la quinta semana en un porcentaje significativamente más importante de pacientes asignadas a acetato de ulipristal, respecto de las pacientes del grupo control. Si bien la administración de hierro fue eficaz para mejorar la anemia en casi todas las pacientes del grupo placebo, a pesar de la persistencia del sangrado excesivo, la absorción del hierro es variable y los efectos adversos son frecuentes.

El acetato de ulipristal disminuye el volumen de los fibromas sin suprimir la síntesis del estradiol; por el contrario, los agonistas de GnRH reducen los niveles de estrógenos, con el riesgo asociado de sofocos y pérdida de la masa ósea. La frecuencia de sofocos, en el presente trabajo, fue similar en las pacientes de los tres grupos. Aunque el acetato de ulipristal se asoció con cambios endometriales, entre ellos alteraciones glandulares quísticas, las modificaciones estuvieron ausentes al momento de la valoración en el sexto mes, luego de finalizada la terapia.

La duración, de sólo 13 semanas, fue la principal limitación del presente estudio; por lo tanto se requieren más ensayos para conocer con precisión los beneficios y los riesgos asociados con el tratamiento prolongado con acetato de ulipristal.

En conclusión, el tratamiento con acetato de ulipristal, en dosis de 5 o 10 mg durante 13 semanas, antes de la cirugía, controla el sangrado, disminuye el volumen de los LU y reduce el malestar, en pacientes con menorragia y anemia.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología