Eficacia del Anticonceptivo Oral Monofásico que Combina Acetato de Nomegestrol y 17-Beta Estradiol

• AUTOR : Duijkers I, Klipping C, Grob P, Korver T
• TITULO ORIGINAL : Effects of a Monophasic Combined Oral Contraceptive Containing Nomegestrol Acetate and 17 Beta- Oestradiol on Ovarian Function in Comparison to a Monophasic Combined Oral Contraceptive Containing Drospirenone and Ethinylestradiol
• CITA : European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 15:314-325, Oct 2010
• MICRO : La combinación de acetato de nomegestrol y 17-beta estradiol logra un efecto anticonceptivo eficaz basado en la inhibición de la ovulación, la alteración del moco cervical y el adelgazamiento del endometrio. Este efecto es de magnitud al menos similar al de la combinación de drospirenona y etinilestradiol.

Introducción

Los anticonceptivos orales (ACO) constituyen la forma de anticoncepción reversible más frecuentemente utilizada en todo el mundo. Los modernos regímenes de ACO que contienen dosis bajas tanto de estrógenos como de progesterona han demostrado ser mejor tolerados y se asocian con un menor riesgo de eventos cardiovasculares que los regímenes anteriores que contenían altas dosis de esteroides. Más allá de la reducción de la dosis, la seguridad y la tolerabilidad de los ACO han mejorado con el uso de nuevos progestágenos y con el reemplazo del etinilestradiol (EE), estrógeno sintético, por estrógeno natural. Si bien la mayoría de los regímenes que contienen estrógeno natural han fracasado en demostrar un perfil clínico adecuado, su uso aún sigue siendo investigado, dado que se cree que el estrógeno natural es mejor tolerado y tiene menor efecto sobre el metabolismo hepático que las formulaciones que contienen estrógeno sintético.

Actualmente, se está estudiando un ACO que combina acetato de nomegestrol, progestágeno sintético potente y altamente selectivo, con el estrógeno natural 17-beta estradiol (E2). El acetato de nomegestrol en monoterapia por vía oral ha demostrado inhibir la ovulación de mujeres en edad fértil. Asimismo, administrado en forma de implante subdérmico de 55 mg, la droga ha demostrado suprimir el desarrollo folicular, alcanzando la inhibición de la ovulación en la mayoría de los casos. En estudios llevados a cabo en mujeres premenopáusicas, el acetato de nomegestrol no se asoció con efectos adversos sobre la glucemia en ayunas, la insulina, los lípidos plasmáticos, el fibrinógeno o el plasminógeno. Por lo tanto, se propuso que el uso de este fármaco podría permitir el reemplazo de EE por E2 en un régimen monofásico sin comprometer el control del ciclo o el perfil metabólico.

El presente estudio se llevó a cabo con el fin de evaluar los cambios en la función ovárica que se producen con el uso de un régimen de ACO que combina acetato de nomegestrol con E2, y compararlo con un régimen que combina drospirenona con EE.

Métodos

Participaron del estudio mujeres sanas de entre 18 y 35 años, con un índice de masa corporal de entre 17 y 35 kg/m2 y ovulación confirmada durante el último ciclo antes del inicio del tratamiento.

Se diseñó un ensayo abierto, comparativo y aleatorizado. Las participantes fueron distribuidas en forma aleatoria para recibir el ACO bajo investigación, que contiene 2.5 mg de acetato de nomegestrol y 1.5 mg de E2, o el ACO comparador, que contiene 3 mg de drospirenona y 30 µg de EE. La medicación correspondiente fue suministrada durante seis ciclos consecutivos de 28 días cada uno. La combinación de acetato de nomegestrol/E2 fue administrada en un régimen de 24 días de comprimidos activos y cuatro días de placebo, mientras que la combinación de drospirenona/EE incluyó 21 días de comprimidos activos y siete días de placebo.

En cada caso, antes, durante y después del tratamiento se llevó a cabo un examen físico, pélvico y mamario, se obtuvieron muestras de extendido cervical para evaluación citológica y muestras de sangre para la determinación de parámetros hematológicos y bioquímicos generales, así como de niveles hormonales específicos (progesterona, E2, hormona folículoestimulante [FSH], hormona luteinizante [LH], andrógenos, globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG], ácido fólico, etc.). Asimismo, se realizaron ecografías para determinar el diámetro folicular, la presencia de ovulación y el espesor del endometrio en distintos momentos del período en estudio.

Resultados

En total, 48 mujeres participaron del estudio; 32 formaron parte del grupo tratado con acetato de nomegestrol/E2, mientras que las 16 restantes integraron el grupo que recibió drospirenona/EE. La tasa de cumplimiento terapéutico fue alta en ambos grupos (84.4% para el primero y 93.8% para el segundo). Las características basales eran similares en los dos grupos.

De acuerdo con los resultados del estudio, la ovulación fue suprimida eficazmente durante los seis ciclos de tratamiento en los dos grupos. Durante el período en que se administró la medicación, los valores máximos promedio de progesterona permanecieron por debajo de los 2 nmol/l en todos los casos, salvo por una integrante del grupo tratado con acetato de nomegestrol/E2 que llegó a un nivel de 3.1 nmol/l en una ocasión. Por lo tanto, todos los valores de progesterona permanecieron muy por debajo del valor de corte establecido para la ovulación (16 nmol/l). La supresión ovárica también fue demostrada mediante ecografía, a partir de las reducciones observadas en el diámetro folicular máximo. En ninguna participante del grupo que recibió acetato de nomegestrol/E2 se observó un diámetro folicular de 15 mm o más durante el período de tratamiento; en cambio, este hecho fue observado en dos de las participantes del otro grupo (12.5%).

La concentración de FSH se redujo en forma moderada con ambos ACO, con un patrón de disminución gradual durante el tratamiento activo y un incremento durante los intervalos con placebo. La concentración de LH se redujo notablemente en ambos grupos. A su vez, también se redujo la concentración de E2, con una disminución mucho menos pronunciada en las mujeres del grupo medicado con acetato de nomegestrol/E2, probablemente como resultado de la administración exógena de E2.

Una vez concluidos los seis ciclos de tratamiento, se comprobó la reaparición de la ovulación en el 79% de las mujeres pertenecientes al grupo que recibió acetato de nomegestrol/E2 y en el 75% de las tratadas con drospirenona/EE. En las restantes participantes, si bien al día 27 ± 1 luego de interrumpido el tratamiento la progesterona aún no alcanzaba el pico ovulatorio (> 16 nmol/l), los signos de ovulación inminente ya eran evidentes por ecografía.

Por otra parte, ambos ACO demostraron actividad anticonceptiva adicional al generar alteraciones en el moco cervical. En este sentido, ya durante el primer ciclo de tratamiento el índice de Insler disminuyó en un 74% en el grupo tratado con acetato de nomegestrol/E2 y un 56% en el otro grupo.

Durante todo el período de estudio se observó un adelgazamiento del endometrio. El máximo espesor endometrial promedio se redujo en un 51% desde el nivel basal hasta el último ciclo del tratamiento en el grupo que recibió acetato de nomegestrol/E2, y en un 46% en el otro grupo.

Asimismo, se observaron incrementos en la concentración de SHBG en ambos grupos, aunque éstos fueron de mayor magnitud en el grupo tratado con drospirenona/EE. Este parámetro se redujo nuevamente en el ciclo postratamiento en ambos grupos: alcanzó el nivel basal en el grupo medicado con acetato de nomegestrol/E2, mientras que permaneció elevado en el que recibió drospirenona/EE. Las concentraciones promedio de todos los andrógenos disminuyeron con ambos tratamientos. La reducción de la testosterona libre fue más pronunciada en el grupo que recibió drospirenona/EE, lo que coincide con el mayor incremento de la SHBG en ese grupo. Finalizados ambos tratamientos, las concentraciones promedio de los andrógenos retornaron a sus valores basales. No se observaron cambios significativos en la concentración de ácido fólico en ninguno de los grupos.

Por último, la mayoría de los efectos adversos informados fueron los típicamente asociados con los ACO (cefaleas, acné, diarrea, náuseas, aumento de peso, tensión mamaria, etc.). Efectos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento fueron informados en el 71.9% de las mujeres del grupo tratado con acetato de nomegestrol/E2 y en el 81.3% de las del grupo que recibió drospirenona/EE. En total, cinco participantes debieron suspender el tratamiento en el grupo tratado con acetato de nomegestrol/E2 debido a los efectos adversos.

Discusión y conclusión

En el presente estudio, el ACO que contiene acetato de nomegestrol/E2 logró inhibir eficazmente la ovulación, tal como lo demuestra la inhibición del crecimiento folicular y la supresión de los niveles de progesterona y gonadotrofinas. El marcado efecto anticonceptivo también se hizo evidente a nivel del moco cervical. La supresión ovárica alcanzada con acetato de nomegestrol/E2 fue al menos similar a lo informado con otros ACO monofásicos. Su perfil de eficacia puede atribuirse sólo en parte a su administración en un régimen de 24 días, dado que en un estudio previo tanto el régimen de 21 como el de 24 días lograron inhibir eficazmente la ovulación de mujeres en edad fértil.

La fecha de regreso de la ovulación indica que luego de un período de tratamiento con el ACO investigado se requiere un mínimo de 16 días y un promedio de 21 días para que la ovulación vuelva a producirse. Esto sugiere un amplio margen de error cuando la paciente olvida accidentalmente una toma. Dado que las omisiones de comprimidos que extienden el intervalo libre de hormona son los que tienen mayor riesgo de reducir la eficacia anticonceptiva, el hecho de acortar este período vulnerable de 7 a 4 días, sumado a las fuertes propiedades inhibitorias sobre la ovulación, hacen de la combinación de acetato de nomegestrol/E2 un ACO particularmente confiable.

Asimismo, el ACO en estudio se asoció con un menor incremento en la concentración de SHBG que su comparador. Esta diferencia puede deberse probablemente a que el E2 tiene un efecto menos potente que el EE sobre la estimulación de la síntesis de proteínas hepáticas. Ambos ACO generaron una reducción en la concentración de andrógenos, la cual resultó ser más pronunciada en las usuarias de drospirenona/EE, particularmente para el caso de la testosterona libre; este hecho podría deberse a la fuerte inducción que genera el EE sobre las SHBG.

Por último, en el grupo que recibió acetato de nomegestrol/E2 se observó menor espesor endometrial que en el grupo comparador. La relevancia de este hallazgo es difícil de juzgar, pero podría explicar los episodios más cortos y de menor sangrado que se han descrito con la combinación de acetato de nomegestrol/E2 en varios ensayos clínicos.

En conclusión de los investigadores, el ACO que combina acetato de nomegestrol/E2 brindó una eficaz inhibición de la ovulación. La inducción de cambios en el moco cervical funciona como mecanismo anticonceptivo adicional ya que dificulta la penetración de los espermatozoides en la cavidad uterina. El efecto supresor de esta combinación sobre ovarios, moco cervical y endometrio resultó ser al menos de igual magnitud que la del ACO utilizado como comparador. En las mujeres que recibieron acetato de nomegestrol/E2 la ovulación regresó luego de alrededor de 21 días de la última toma, lo que sugiere un importante margen de error para aquellas pacientes con bajo cumplimiento terapéutico.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología