Eficacia del Carvedilol de Liberación Controlada en la Hipertensión Esencial

• AUTOR : Weber M, Sica D, Bakris G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Controlled-Release Carvedilol in the Treatment of Essential Hypertension
• CITA : American Journal of Cardiology 98(7 Supl. 1):32-38, Oct 2006
• MICRO : La administración del carvedilol de liberación controlada a 20, 40 y 80 mg una vez por día durante 6 semanas en pacientes con hipertensión esencial produjo un descenso dependiente de la dosis en la presión arterial sistólica y la presión arterial media, con un control eficaz durante las 24 horas.

Introducción

La hipertensión arterial no controlada se correlaciona con un mayor riesgo cardiovascular y puede llevar al accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal. El carvedilol es un antagonista competitivo de los receptores adrenérgicos beta 1, beta 2 y alfa 1 que tiene, además, efectos antioxidantes, inhibitorios de la proliferación del músculo liso y antagonistas del calcio. La formulación original fue aprobada para ser administrada 2 veces por día y se utiliza sola o en combinación con otras drogas para el tratamiento de la hipertensión esencial y para mejorar la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca leve a grave y reducir la mortalidad cardiovascular de enfermos con disfunción sistólica luego del infarto de miocardio. A diferencia de los bloqueantes selectivos beta 1, el carvedilol estabiliza el control glucémico y mejora la sensibilidad a la insulina. El carvedilol de liberación controlada (LC) es una nueva formulación que permite su administración una vez por día, con niveles de exposición similares a los de la formulación de liberación inmediata que se administra 2 veces por día. En este artículo se compilan los resultados principales y se presentan análisis adicionales de un estudio clínico que evaluó la eficacia del carvedilol de LC en el tratamiento de la hipertensión esencial.

Métodos

El diseño del estudio fue a doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos y controlado con placebo y su finalidad fue comparar 3 dosis de carvedilol LC con placebo en pacientes con hipertensión esencial. La población en estudio comprendió 338 personas (la mayoría menores de 65 años) atendidas en 67 centros, que se asignaron a recibir carvedilol LC a dosis de 20 mg (n = 87), 40 mg (n = 78) u 80 mg (n = 88) diarios o bien placebo (n = 85). Los participantes se dividieron, a su vez, en 3 subgrupos: (1) aquellos con presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mm Hg y ≤ 109 mm Hg sin tratamiento antihipertensivo al momento del tamizaje; (2) aquellos con antecedentes de hipertensión controlada con el tratamiento antihipertensivo (PAD < 90 mm Hg); y (3) individuos con hipertensión no controlada, a pesar del tratamiento con hasta 2 agentes antihipertensivos no pertenecientes al grupo de los bloqueantes betaadrenérgicos (PAD ≥ 90 mm Hg y ≤ 109 mm Hg). Después de un período de reposo farmacológico de 4 semanas, los pacientes se dividieron al azar para integrar uno de los 4 grupos terapéuticos (20 mg, 40 mg u 80 mg de carvedilol LC o placebo) durante 6 semanas. Finalizado dicho período, a los pacientes tratados con dosis superiores a 20 mg/ día se les redujo la dosis a lo largo de 2 semanas hasta llegar a 20 mg diarios; mientras que los grupos de 20 mg y placebo permanecieron sin modificaciones. Luego de esta fase, se procedió a la interrupción de la medicación. Al inicio y al final del tratamiento, se realizó el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) de 24 horas. El objetivo fue comparar los efectos de las 3 dosis de carvedilol LC con el placebo en la presión arterial media de 24 horas determinada por el MAPA. También se evaluaron los efectos sobre la media de la PAD y la PAS durante la concentración mínima de la droga (20-24 horas) y en la concentración máxima (3-7 horas); así como sobre la frecuencia cardíaca y la presión del pulso. La presión arterial en la concentración mínima de la droga (20-24 horas) se midió en el consultorio y por MAPA.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la modificación en los niveles promedio de PAD con respecto a los valores iniciales determinado mediante el MAPA. El análisis principal se realizó según intención de tratar.

Las variables secundarias de eficacia fueron los cambios en la presión arterial sistólica (PAS) media y en la concentración máxima de la droga, en la frecuencia cardíaca media y en la presión del pulso media. Se determinó la relación concentración mínima/concentración máxima de la droga corregida por el placebo para la presión arterial alcanzada con cada dosis de carvedilol. La tasa de respuesta al tratamiento se definió como el porcentaje de pacientes con una PAD < 90 mm Hg o una disminución ≥ 10 mm Hg con respecto al inicio. El porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento se analizó por un modelo de regresión logística.

Resultados

Se aleatorizaron 338 personas y 337 recibieron 1 dosis o más de la medicación estudiada. Un 19% de los pacientes debió abandonar prematuramente el ensayo, la mayor proporción de ellos en el grupo placebo.

Con todas las dosis de carvedilol LC se observó una disminución en la media de la PAD en el MAPA, la cual alcanzó los siguientes valores: -4.4 mm Hg (-6.4 a -1.6 mm Hg), -7.9 mm Hg (-10.0 a -5.2 mm Hg) y -9.6 mm Hg (-11.6 a -6.8 mm Hg) con las dosis de 20, 40 y 80 mg, respectivamente. En comparación con el descenso de -0.4 mm Hg observado en el grupo con placebo, estas modificaciones fueron significativas.

También se observó un descenso significativo de la PAS media con todas las dosis de carvedilol LC: -6.75(± 1.31) mm Hg, -10.06 (± 1.37) mm Hg y -12.48 (± 1.32) mm Hg con las dosis de 20, 40 y 80 mg, en ese orden, mientras que el cambio fue -0.63 (± 1.42) mm Hg con el placebo.

El carvedilol de LC en las dosis de 20, 40 y 80 mg produjo reducciones en la PAD media determinada por MAPA en la concentración mínima de la droga de -2.75 (± 1.161) mm Hg, -5.12 (± 1.183) mm Hg y -7.33 (± 1.132) mm Hg, respectivamente en comparación con una variación de 0.04 (± 1.223) mm Hg en el placebo. Los descensos correspondientes de la PAS también durante la concentración mínima de la droga fueron de -3.22 (± 1.653) mm Hg, -4.77 (± 1.685) mm Hg y -8.35 (± 1.619) mm Hg en quienes recibieron el carvedilol LC a 20, 40 y 80 mg, respectivamente; mientras que el cambio fue 0.09 (± 1.746) mm Hg con placebo. Tanto al considerar la PAD como la PAS, las diferencias fueron significativas con respecto al placebo.

Cuando la PAD en la concentración mínima de la droga se midió en el consultorio, los descensos con las dosis de carvedilol de 20, 40 y 80 mg fueron -6.47 (± 0.87) mm Hg, -8.08 (± 0.94) mm Hg y -9.54 (± 0.88) mm Hg, respectivamente, y resultaron significativos con respecto al placebo (-1.73 ± 0.93 mm Hg). Los descensos correspondientes de la PAS fueron de -5.23 (± 1.54) mm Hg (p = 0.1248), -9.47 (± 1.66) mm Hg (p = 0.0008) y -9.82 (± 1.55) mm Hg (p = 0.0003) (placebo, -1.86 ± 1.63 mm Hg).

Los descensos en la PAD medida por MAPA en la concentración máxima de la droga (3-7 horas) fueron -4.21 (± 1.125) mm Hg, -9.80 (± 1.146) mm Hg y -11.43 (± 1.095) mm Hg con las dosis de 20, 40 y 80 mg de carvedilol, en orden respectivo, contra un cambio de 0.38 (± 1.183) mm Hg en los sujetos del grupo placebo. Al considerar la PAS, las cifras correspondientes fueron -7.13 (± 1.632) mm Hg, -13.69 (± 1.663) mm Hg y -15.29 (± 1.596) mm Hg, respectivamente, mientras que fue 0 (± 1.716) mm Hg con placebo. Las modificaciones asociadas a la administración del fármaco fueron significativas con respecto a las observadas con el placebo. La relación concentración mínima/máxima de la droga corregida por placebo fue > 0.6 al evaluar la PAD y > 0.5 al evaluar la PAS en todas las dosis de carvedilol LC probadas.

Las tasas de respuesta fueron del 14.9% en los pacientes asignados al grupo placebo y del 44.7%, 53.0% y 53.3% en los que recibieron carvedilol LC a 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

La frecuencia cardíaca y la presión del pulso disminuyeron significativamente con todas las dosis de carvedilol LC. Al respecto, la diferencia en la frecuencia cardíaca entre el inicio y las 6 semanas de tratamiento fueron de + 1 latido por minuto con placebo y -4.4, -4.5 y -5.7 latidos por minuto con carvedilol LC a 20, 40 y 80 mg, respectivamente. Las diferencias respectivas en la presión del pulso fueron -0.21 (± 0.738) con placebo y -2.36 (± 0.681), -2.17 (± 0.712) y -2.77 (± 0.686) con las dosis de carvedilol LC de 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

Discusión y conclusión

Los autores afirman que los resultados de este estudio demostraron la eficacia del carvedilol LC sobre la disminución de la presión arterial. Se cumplió el objetivo respecto del criterio principal de valoración, ya que la PAD media determinada por el MAPA de 24 horas se redujo con todas las dosis de la droga utilizadas. El descenso en la presión arterial tanto en la concentración mínima como en la concentración máxima de la droga fue comparable al observado con otros agentes antihipertensivos que se suelen emplear en lugar de los betabloqueantes. La relación concentración mínima/máxima en términos de PAD y PAS indica que el carvedilol LC fue eficaz durante las 24 horas, sin variaciones significativas en ese período, y que aquella fue similar a la informada previamente al emplear dosis de 6.25, 12.5 y 25 mg del carvedilol de liberación inmediata, administrado 2 veces por día. El perfil plasmático de la droga permite el logro del efecto antihipertensivo a lo largo de las 24 horas, inclusive durante la noche y las primeras horas de la mañana, cuando hay un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares. El carvedilol LC también disminuyó la frecuencia cardíaca y la presión del pulso, que son predictores importantes de eventos cardiovasculares. El descenso en la frecuencia cardíaca observado en este estudio fue clínicamente significativo, de aproximadamente 5 latidos por minuto luego de 6 semanas de tratamiento con todas las dosis de carvedilol LC. El descenso en la presión del pulso fue inferior, pero los expertos consideran que esto es congruente con la disminución proporcional de la PAS y la PAD y que además se vincula con el tipo de población analizada (relativamente joven y con presión del pulso normal al inicio).

En opinión de los autores, la información en conjunto indica que el carvedilol LC administrado una vez por día puede utilizarse eficazmente para el tratamiento de la hipertensión esencial o complicada. El perfil metabólico favorable del carvedilol, ya descrito previamente para la formulación de liberación inmediata, debe tenerse en cuenta cuando se trata de elegir un agente antihipertensivo entre drogas de similar eficacia, ya que otros betabloqueantes y los diuréticos afectan los parámetros metabólicos y aumentan el riesgo de aparición de diabetes. Por último, los autores destacan que la utilización de un fármaco que puede administrarse una vez por día posiblemente mejore la adhesión terapéutica.

En conclusión, los resultados de este estudio avalan el uso del carvedilol LC para el tratamiento de la hipertensión esencial. Al respecto, la administración del carvedilol LC a 20, 40 y 80 mg una vez por día durante 6 semanas produjo un descenso dependiente de la dosis en la PAS y la PAD media, con un control eficaz durante las 24 horas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica