Eficacia del Etopósido en Dosis Intermedias más Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas en Pacientes con Linfomas

• AUTOR:Milone G, Leotta S, Giustolisi R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Intermediate Dose Etoposide plus G-CSF 16 g/kg is more Effective than Cyclophosphamide 4 g/m(2) plus G-CSF 10 g/kg in PBSC Mobilization of Lymphoma Patients
• CITA: Leukemia & Lymphoma 48(10):1950-1960, Oct 2007
• MICRO: La administración de dosis intermedias de etopósido más 16 µg/kg de G-CSF fue un esquema terapéutico altamente eficaz para lograr la movilización de células madre de sangre periférica en pacientes con linfoma. Su actividad fue superior a la observada con ciclofosfamida (4 g/m²) más G-CSF (10 µg/kg).

Introducción

Para los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin en recaída o con mal pronóstico, actualmente se acepta la utilización, después del tratamiento convencional, de altas dosis de quimioterapia con ciclofosfamida (4 a 7 g/m²) seguida por la administración de factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF), a razón de 5-10 µg/kg/día, a fin de conseguir la movilización de las células madre de sangre periférica (CMSP) para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, este esquema presenta elevada toxicidad hematológica y riesgo de infecciones. Los estudios realizados in vitro indicaron que el etopósido más el G-CSF puede constituir una buena opción para la movilización de CMSP, aunque los ensayos clínicos mostraron toxicidad similar a la ciclofosfamida y riesgo más alto de mucositis.

El objetivo de este ensayo fue evaluar un nuevo esquema para la movilización de las CMSP basado en etopósido en dosis intermedias seguido por 16 µg/kg/día de G-CSF y compararlo con el régimen de ciclofosfamida a razón de 4 g/m² más G-CSF en dosis de 10 µg/kg en pacientes con linfoma.

Pacientes y métodos

Se incluyeron en la evaluación 41 pacientes; 33 con linfomas no Hodgkin y 8 con enfermedad de Hodgkin que recibieron de manera ambulatoria, entre febrero de 2002 y febrero de 2007, etopósido en dosis de 200 mg/m²/día en infusión endovenosa en los días 1, 2 y 3, seguido de G-CSF, a razón de 16 µg/kg/día por vía subcutánea, a partir del día 4 y hasta completar la aféresis como esquema para la movilización de las CMSP. La comparación se realizó con un grupo de 37 pacientes con linfomas sometidos a movilización de CMSP con el esquema tradicional basado en la administración de ciclofosfamida (4 g/m²) por vía endovenosa más G-CSF (10 µg/kg/día) por vía subcutánea, a partir del día 5 y hasta la aféresis, en internación, tratadas entre marzo de 1998 y febrero de 2007.

Ambos grupos fueron similares en cuanto al diagnóstico, la edad, el sexo, los tratamientos previos, el compromiso de la médula ósea al momento del diagnóstico, el recuento promedio de glóbulos blancos el primer día de la movilización de las CMSP, la media del intervalo entre la última quimioterapia y la movilización de las CMSP y el diagnóstico de linfoma no Hodgkin de bajo grado.

El 12% (5/41) de los pacientes en el grupo de etopósido habían tenido un fracaso previo en la movilización de las CMSP con el uso de ciclofosfamida 4 g/m² más G-CSF 10 µg/kg o con G-CSF solamente, mientras que en el grupo de ciclofosfamida se constató fracaso en la movilización de las CMSP en el 8.1% (3/37). Un paciente en el grupo de etopósido tenía antecedentes de haber recibido un trasplante autólogo de médula ósea cuando se realizó la movilización de CMSP.

Se efectuó el recuento diario de células CD34+ por citometría de flujo a partir del día en que se registró un recuento de polimorfonucleares (PMN) en sangre periférica > 0.5 x 10⁹/l o a partir del día 10. La leucoaferesis comenzó cuando se alcanzó un recuento mínimo de CD34+ en sangre periférica de 20 x 10⁶/l, lo cual se consideró una movilización exitosa. La aféresis de las CMSP continuó hasta que se superó la recolección «blanco» de 5 x 10⁶/kg de células CD34+. Un total de 48 individuos fueron trasplantados, 37 (77%) con las CMSP obtenidas en este estudio (24 con el esquema basado en etopósido y 13 con el de ciclofosfamida), mientras que los 11 restantes (22.9%) requirieron, además, una segunda movilización. Después del trasplante se determinó el tiempo para la recuperación de PMN y de plaquetas en la sangre periférica.

Se registraron los efectos adversos y la aparición de mucositis se evaluó mediante un puntaje diario de mucositis (PDM). Por último, se realizó un análisis de los costos tomando en consideración el número de días de hospitalización y de internación ambulatoria requeridos para administrar los esquemas, el número de envases de G-CSF y el número de días de profilaxis contra las infecciones.

En cuanto a la metodología estadística, la distribución de las variables categóricas se comparó mediante la prueba exacta de Fisher o χ². Las comparaciones entre los grupos se realizaron con la prueba de la U de Mann-Whitney o la prueba de la t. La supervivencia global y la cinética del trasplante se estimaron con las curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

Después de la utilización de dosis intermedias de etopósido más G-CSF, el incremento en el recuento de las células CD34+ en sangre periférica comenzó el día 9 y alcanzó su máximo el día 12 o 13. El pico promedio de células CD34+ alcanzado en sangre periférica (175.5 x 10⁶/l, contra 53.1 x 10⁶/l, p = 0.003) y el total de células CD34+ recolectadas (11 x 10⁶/kg, contra 6.3 x 10⁶/kg, p = 0.004) fueron significativamente más altos en el grupo que recibió etopósido en comparación con el de ciclofosfamida. El porcentaje de pacientes que logró una movilización exitosa (recuento de células CD34+ en sangre periférica superior a 20 x 10⁶/l) fue mayor en el grupo de etopósido que en el grupo de ciclofosfamida (85.3% contra 70.2%, p = 0.10). En el primer grupo se consiguió una movilización exitosa en 4 de 5 pacientes en los que la movilización previa había fracasado y en el sujeto que había recibido un trasplante de médula ósea.

Un análisis univariado mostró que el diagnóstico de enfermedad de Hodgkin, la edad menor de 46 años y un recuento de glóbulos blancos > 4 x 10⁹/l antes de la movilización fueron importantes para el logro de una movilización exitosa.

De los 41 pacientes del grupo de etopósido, sólo 3 presentaron neutropenia febril (7.3%), y la duración de la neutropenia fue de 1 a 2 días. La toxicidad gastrointestinal fue de grado I y no se registraron efectos adversos renales, hepáticos o neurológicos. En el grupo de ciclofosfamida, 2 de 37 sujetos presentaron un evento adverso grave (cistitis hemorrágica y miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca aguda grave). Dada la naturaleza retrospectiva del estudio, no pudo obtenerse un registro preciso de la toxicidad hematológica o de las complicaciones infecciosas en el grupo tratado con ciclofosfamida. La duración media de la mucositis fue de 7.6 días y se produjo mucositis grave (PDM clase II-III) en sólo el 33% de los casos en el grupo de etopósido.

Los costos totales no fueron significativamente diferentes entre los grupos.

Después del trasplante de células madre de sangre periférica, el tiempo para recuperar los PMN en sangre periférica (recuento > 0.5 x 10⁹/l) no difirió entre los grupos (11.7 días en el grupo de etopósido y 11.5 días en el de ciclofosfamida), mientras que la recuperación de plaquetas fue más rápida en el grupo de etopósido (12.1 días contra 14.5 días, p = 0.02).

No se registraron casos de mortalidad relacionada con el tratamiento. El trasplante autólogo de células madre se realizó en el 62% de los participantes (23/37) en la primera remisión completa o en la recaída quimiosensible, mientras que se llevó a cabo en remisión parcial en el 41% de los casos (10/24) en el grupo de etopósido y en el 30% de los casos (4/13) en el grupo de ciclofosfamida. La supervivencia global fue del 80% en el grupo de ciclofosfamida y del 86% en el de etopósido más G-CSF (p = 0.7) después de un seguimiento de 46 y 33 meses, respectivamente.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demostraron que con las dosis intermedias de etopósido más G-CSF se logró un pico más alto de células CD34+ y mayor número de células CD34+ recolectadas, en comparación con la ciclofosfamida más G-CSF. Después del trasplante, el tiempo para la recuperación de plaquetas en sangre periférica fue más rápido en el grupo tratado con etopósido que en el que recibió ciclofosfamida, mientras que la recuperación de PMN fue similar en ambos grupos. Estos datos indican una elevada eficacia para la movilización de CMSP por parte del etopósido. La tasa de éxito de la movilización de CMSP fue del 85.3% (tasa de fracaso del 14.6%) en el grupo de etopósido y del 70.2% (tasa de fracaso del 29.8%) en el grupo de ciclofosfamida. En la bibliografía, las tasas de fracaso con la ciclofosfamida en dosis de 4 g/m² variaron entre el 16% y el 40%. La tasa de fracaso con el etopósido en dosis intermedia más G-CSF 16 µg/kg fue similar a la obtenida con regímenes más agresivos. La toxicidad hematológica de este esquema fue leve, con una duración de la neutropenia de 1 a 2 días y un 7.3% de episodios de neutropenia febril. Asimismo, la mucositis fue de bajo grado, mientras que se informaron efectos adversos graves como mucositis y neutropenia con la utilización de dosis altas y monoterapia. En cambio, en estudios previos, la ciclofosfamida a altas dosis (4 a 7 g/m²) más G-CSF 10 µg/kg/día se asoció con efectos tóxicos graves como neutropenia, náuseas y vómitos, y menos frecuentemente con cistitis hemorrágica o cardiotoxicidad. Una posible ventaja de la administración de etopósido más G-CSF respecto de otros regímenes más agresivos es que puede realizarse en forma ambulatoria, sin necesidad de hiperhidratación ni de profilaxis antifúngica y antibiótica.

Los autores destacan que, en este ensayo, los costos globales del etopósido en dosis intermedias más G-CSF (16 µg/kg) fueron similares a los de la ciclofosfamida (4 g/m²) más G-CSF (10 µg/kg).

En conclusión, la administración de dosis intermedias de etopósido más G-CSF a razón de 16 µg/kg fue altamente eficaz para la movilización de CMSP en pacientes con linfoma, con una actividad superior a la observada con ciclofosfamida en dosis de 4 g/m² más G-CSF 10 µg/kg. Las ventajas adicionales son su baja toxicidad y la posibilidad de administración ambulatoria.

Especialidad: Bibliografía - Oncología