Eficacia del Mesilato de Imatinib en Pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en Fase Acelerada y en Crisis Blástica

• TITULO : Eficacia del Mesilato de Imatinib en Pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en Fase Acelerada y en Crisis Blástica
• AUTOR : Thota N, Gundeti S, Raghunadharao y colaboradores
• TITULO: Imatinib Mesylate as First-Line Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Accelerated Phase and Blast Phase: A Retrospective Analysis
• CITA : Indian Journal of Cancer 51(1): 5-9, Ene 2014
• MICRO : Si bien se cuenta con mucha información que avala el uso del mesilato de imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, la información acerca del empleo de este fármaco en las fases avanzadas de la enfermedad aún es bastante limitada. El presente estudio demuestra la eficacia de este agente para utilizarse como terapia de primera línea en la fase acelerada de dicha enfermedad.

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno clonal mieloproliferativo caracterizado por una traslocación cromosómica recíproca, que genera el característico cromosoma Filadelfia. Este cromosoma lleva a la expresión de una proteína de fusión conocida como bcr-abl, constitucionalmente activada y responsable de la leucemia. La enfermedad puede seguir un curso bifásico o trifásico, integrado por una fase crónica, una fase acelerada y, eventualmente, una fase blástica. Al momento de presentarse la enfermedad, el 90% de los pacientes se encuentran en fase crónica, la cual puede evolucionar luego a fase acelerada o a crisis blástica.

El mesilato de imatinib es una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa que actúa contra la proteína bcr-abl. Desde su introducción en el año 2000 ha revolucionado el tratamiento de la LMC dado que posee una considerable eficacia en todas las fases de la enfermedad. Aunque se cuenta con mucha información sobre su actividad en fase crónica, los datos disponibles para la fase avanzada aún son limitados. En consecuencia, se decidió llevar a cabo un estudio retrospectivo a fin de evaluar la eficacia del mesilato de imatinib en pacientes con LMC en fase acelerada o en crisis blástica que no habían sido tratados con el fármaco previamente.

Materiales y métodos

Se analizó retrospectivamente una cohorte de pacientes consecutivos atendidos entre 2002 y 2011 con el objetivo de evaluar sus respuestas citogenéticas, el perfil de efectos adversos y la tasa de supervivencia luego del tratamiento con mesilato de imatinib. La evaluación de cada caso incluyó un recuento hematológico completo, la aspiración/biopsia de médula ósea y el análisis citogenético convencional. El principal criterio de elegibilidad para ser incluido en el estudio consistió en el diagnóstico de LMC en fase acelerada o en crisis blástica con positividad para el cromosoma Filadelfia.

El tratamiento con imatinib comenzó con 600 mg por día, por vía oral, con posibilidad de aumentar la dosis a 800 mg en caso de progresión o respuesta subóptima. En caso de presentar toxicidad de grado III o IV, la dosis debía reducirse a 300 mg. La respuesta hematológica fue evaluada en forma mensual, mientras que la respuesta citogenética se evaluó a los 0, 6, 12, 18 y 24 meses. Asimismo, se registró la presencia de efectos adversos durante todo el período en estudio. Una respuesta hematológica completa (RHC) fue definida como la normalización de los recuentos de plaquetas y diferenciales de leucocitos, así como la ausencia de compromiso extramedular. La respuesta citogenética fue evaluada mediante análisis citogenético estándar de 20 extensiones en metafase, y definida en función del porcentaje de células con el cromosoma Filadelfia. Además, se calculó la supervivencia total (tiempo transcurrido entre el inicio del tratameinto y la muerte o pérdida en el seguimiento), la supervivencia libre de progresión (SLP; tiempo transucrrido entre el inicio del tratamiento y la progresión, muerte por cualquier causa o pérdida en el seguimiento) y la supervivencia libre de eventos (SLE; tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la progresión, la pérdida de respuesta hematológica o citogenética,muerte por cualquier causa o pérdida en el seguimiento).

También se analizaron posibles asociaciones entre factores previos al tratamiento y la supervivencia.

Resultados

Se analizó un total de 90 pacientes con LMC, 51 de ellos en fase acelerada y 39 en crisis blástica. Estos pacientes representaban el 5.14% (90 de 1 750) del total de casos de LMC considerados.

De acuerdo con los resultados del estudio, el 50% de los pacientes con LMC en fase acelerada y el 43.5% de aquellos en crisis blástica alcanzaron la RHC a los 3 meses. La mediana del tiempo hasta alcanzar la RHC fue de 3 meses en ambos grupos. Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, el 62.7% de los pacientes en fase acelerada y el 43% de aquellos con crisis blástica se encontraban con vida. De estos, el 57% y el 41%, respectivamente, estaban en remisión citogenética al momento en que se llevó a cabo el estudio. Asimismo, la mediana de la supervivencia total fue de 61 meses para los pacientes en fase acelerada y de 33 meses para aquellos en crisis blástica. La supervivencia total estimada a 1, 2, 3 y 5 años fue del 84%, 74%, 63% y 54% para los pacientes en fase acelerada, mientras que dicho parámetro a 1, 2.5 y 4.5 años en los pacientes con crisis blástica fue del 51.3%, 46% y 36%, respectivamente.

La mediana de la SLP fue de 30 meses para los pacientes en fase acelerada y de 14 meses para aquellos con crisis blástica. La SLP a 1, 2 y 3 años fue del 72%, 55% y 36% en los primeros y del 53%, 33% y 19% en los segundos. La mediana de la SLE fue de 23 y 12 meses para aquellos en fase acelerada y con crisis blástica, respectivamente; este parámetro a 1, 2 y 3 años fue del 72%, 39.8% y 23% para el primer grupo y del 43.6%, 25% y 14.3% para el segundo.

Un análisis de variable única reveló que un mejor estado funcional (0-1), un tamaño esplénico menor o igual a 8 cm y una respuesta citogenética mayor (RCM) a los 6 meses fueron los factores que se asociaron con una mayor supervivencia en los pacientes en fase acelerada. A su vez, en los pacientes con crisis blástica, el recuento de plaquetas, un mejor estado funcional y una RCM a los 6 meses fueron los factores asociados con mayor supervivencia. Tal como se esperaba, la mediana de la supervivencia total fue mejor en pacientes con RCM a los 6 meses.

En un análisis de variables múltiples, un tamaño esplénico mayor o igual a 8 cm, un recuento total de leucocitos mayor de 100 000 y una respuesta menor que la RCM a los 6 meses predijeron los resultados de los pacientes en fase acelerada. Por su parte, en aquellos con crisis blástica, el sexo femenino, el estado funcional y una respuesta menor que la RCM a los 6 meses fueron los factores predictores de la supervivencia.

La dosis debió reducirse en el 9.8% de los pacientes, los cuales presentaron toxicidad de grado IV. Asimismo, el 30% de los pacientes debieron interrumpir el tratamiento durante el curso de la terapia. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento.

Discusión y conclusión

En el presente trabajo, se observaron resultados favorables con imatinib en dosis de 400 a 800 mg, en ambas fases estudiadas de la LMC y en todos los grupos etarios analizados. Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de la supervivencia total fue de 61 meses para la LMC en fase acelerada y de 14 meses para la LMC en crisis blástica. La mediana de la SLP fue de 30 meses para la LMC en fase acelerada y de 14 meses para la LMC con crisis blástica. Asimismo, la SLE fue de 23 y 14 meses, respectivamente.

Los pacientes que alcanzaron una RCM a los 6 meses obtuvieron una mejor supervivencia total. La mediana de la supervivencia total no se alcanzó en los pacientes con fase acelerada que obtuvieron una RCM a los 6 meses, mientras que ésta fue de 35 meses en aquellos que no obtuvieron una RCM a los 6 meses. En vista de estos resultados, y si se considera la mortalidad asociada con el trasplante alogénico, el uso de imatinib como primera línea de tratamiento podría considerarse como alternativa válida para pacientes con LMC en fase acelerada, y dejar el trasplante para los casos en que, a pesar de la terapia, se produzca la progresión de la enfermedad.

Para el caso de los pacientes con crisis blástica, la mediana de la supervivencia total fue de 72 meses para los que alcanzaron la RCM a los 6 meses, y de 6 meses para los que no la alcanzaron. Este hecho avala el principio terapéutico que se aplica en la LMC y que indica que cuanto más temprana y más intensa es la respuesta, mejores serán los resultados sobre la supervivencia total.

En conclusión, al igual que en la LMC en fase crónica, el imatinib como primera línea de tratamiento cumpliría un papel importante en la terapia de la fase acelerada de la enfermedad, lo que dejaría al trasplante como opción de segunda línea luego de la progresión de la enfermedad. Por su parte, si bien el trasplante alogénico puede resultar una mejor opción en el caso de la LMC en crisis blástica, el imatinib aún cumple una función relevante en los países en desarrollo dada la baja accesibilidad al trasplante por razones socioeconómicas. Asimismo, el estudio confirma que la iniciación temprana de la terapia y una respuesta temprana e intensa mejoran la supervivencia aun en las fases avanzadas, particularmente en pacientes en fase acelerada que nunca antes habían sido tratados con imatinib.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología