Eficacia del Sulbactam contra Acinetobacter baumannii

• AUTOR : Bantar C, Fernández Canigia L, Arenoso HJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacodynamic Assessment of Amoxicillin-Sulbactam Against Acinetobacter Baumannii: Searching the Optimal Dose and Infusion Time Through A Human Ex-Vivo Model
• CITA : Brazilian Journal of Infectious Diseases 13(5):348-352, Oct 2009
• MICRO : El sulbactam, solo o asociado con amoxicilina, es útil para el tratamiento de las infecciones por A. baumannii. Las dosis óptimas son de 2 g de sulbactam en infusión de 30 minutos cada 8 horas, o asociado con amoxicilina (1 g/1 g) cada 6 a 8 horas en infusión prolongada de 3 horas.

Introducción

Las infecciones intrahospitalarias por Acinetobacter baumannii muestran una tendencia creciente a nivel mundial, principalmente aquellas causadas por cepas resistentes a los carbapenémicos. En Sudamérica, su incidencia ha alcanzado niveles alarmantes, dado que ocupa el cuarto lugar como causa de neumonías intrahospitalarias en Latinoamérica y el segundo lugar en la Argentina. Además, cada vez hay más infecciones por cepas resistentes a carbapenémicos, particularmente en la Argentina y Colombia, y con tasas de aumento moderado en Chile y Brasil. La resistencia a antibióticos más modernos ha reflotado el uso de algunos más antiguos, como la colistina y la amoxicilina-sulbactam.

El sulbactam ha demostrado actividad in vitro contra Acinetobacter spp; su asociación con amoxicilina podría permitir una eficacia clínica razonable, aunque no se han realizado estudios clínicos o farmacodinámicos para confirmarla.

La asociación de amoxicilina y sulbactam (AMX-SUL) combina una aminopenicilina y un inhibidor de las beta lactamasas; se comercializa en la Argentina desde 1988 y en la actualidad se encuentra disponible en 29 países; se ha empleado para el tratamiento de infecciones respiratorias o urinarias en más de 2 millones de pacientes. Aunque se han realizado estudios farmacológicos exhaustivos de la formulación de AMX-SUL por vía oral para su aprobación regulatoria, éstos sirvieron de base para la aprobación de la formulación por vía intravenosa. Por este motivo, no se dispone de estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos para esta formulación.

Como los autores consideraron que esta droga sería una opción terapéutica para las infecciones causadas por Acinetobacter spp, diseñaron un modelo farmacodinámico humano ex vivo con el fin de determinar la dosis óptima para el tratamiento y evaluar el resultado de una infusión prolongada de la droga.

Materiales y métodos

El diseño del estudio fue experimental, aleatorizado, a simple ciego y cruzado. Se incluyeron 4 voluntarios sanos (3 mujeres), con una media de edad de 35 años y un peso medio de 60.5 kg, que recibieron alternativamente las diferentes dosis de AMX-SUL, separadas por 7 días de reposo farmacológico. Se administraron dosis únicas diluidas en solución salina e infundidas en 30 minutos, que contenían las siguientes proporciones de AMX-SUL: 1 g/0.5 g, 1 g/1 g, 0 g/2 g. Luego de 15 días, se administraron infusiones de 3 horas de las formulaciones 1 g/0.5 g y 1 g /1 g, separadas por los mismos períodos de reposo farmacológico. Se tomaron muestras de sangre al inicio y a las 2, 4, 6 y 8 horas después de administrada la dosis, para evaluar los niveles de antibiótico mediante un ensayo biológico, cuyo límite de detección fue de 0.12 µg/ml para amoxicilina y 2.5 µg/ml para sulbactam; los porcentajes de variación fueron inferiores al 15%.

Los estudios de lisis bacteriana en función del tiempo se llevaron a cabo enfrentando las distintas muestras de sangre contra una cepa de A. baumannii. Se realizaron las curvas de inhibición bacteriana en 24 horas y se determinó la actividad bactericida, que se definió como un descenso > 3 log₁₀ UFC/ml, y la actividad inhibitoria, definida como un descenso < 3 log₁₀ UFC/ml en los recuentos celulares viables. Cualquier recuento celular superior al basal se consideró sobrecrecimiento. El valor mínimo de detección fue de 100 UFC/ml, que se asignó a todos los recuentos inferiores a este valor.

Los niveles séricos de los antibióticos se informaron como medias y desviación estándar, y se construyeron curvas de lisis bacteriana en función del tiempo para el promedio de los valores de todos los voluntarios en cada punto de tiempo evaluado.

Resultados

Al analizar los datos de las infusiones de 30 minutos, los niveles más altos de amoxicilina y sulbactam se alcanzaron con la concentración de 1 g/1 g, mientras que los niveles más altos de sulbactam se consiguieron con la asociación de 1 g/0.5 g. Con las infusiones de 3 horas, los niveles séricos de ambos antibióticos obtenidos con las dos concentraciones evaluadas, tanto a las 2 como a las 4 horas, fueron superiores a los correspondientes a esos puntos de tiempo para la infusión de 30 minutos, aunque con la asociación de 1 g/1 g se alcanzó el nivel máximo. De hecho, las concentraciones séricas de sulbactam a las 2 y 6 horas de la infusión de AMX-SUL 1 g/1 g durante 3 horas fueron mayores que las observadas en los mismos puntos de tiempo con la infusión de 2 g de sulbactam solo durante 30 minutos.

La actividad bactericida se observó entre las 0.5 y 2 horas para todas las formulaciones. Respecto de la actividad inhibitoria, se constató a las 4 horas de la infusión de 30 minutos de AMX-SUL en dosis de 1 g/1 g, aunque se observó una tendencia al nuevo crecimiento bacteriano luego de 24 horas de incubación. Para AMX-SUL en dosis de 0 g/2 g se detectó actividad bactericida a las 4 horas e inhibitoria a las 6 horas, con tendencia al nuevo crecimiento bacteriano a las 24 horas.

Las curvas de lisis bacteriana en función del tiempo para las infusiones de 3 horas de duración con ambas concentraciones mostraron actividad bactericida a las 0.5, 2 y 4 horas luego de la dosis, y actividad inhibitoria a las 6 horas para la concentración de 1 g/1 g, con tendencia al crecimiento bacteriano tras 24 horas de incubación.

Discusión

Se han probado múltiples agentes antibacterianos con el fin de hacer frente a las infecciones por cepas multirresistentes de A. baumannii; dentro de esta línea, los datos de la actividad in vitro y 2 estudios clínicos sugieren que la asociación de ampicilina y sulbactam podría ser eficaz en la práctica clínica, ya que se vinculó con un elevado porcentaje de resolución de los síntomas en pacientes con neumonía por Acinetobacter spp que recibieron dosis altas de este antibiótico. Por lo general, las dosis empleadas de sulbactam son de 1 g, aunque también se han utilizado dosis de 2 g o 3 g. Respecto de la gran variabilidad en las dosis de sulbactam en los distintos estudios clínicos, los autores señalan que se debe a la falta de estudios farmacodinámicos que avalen un esquema terapéutico determinado; por este motivo, no puede saberse con certeza si se ha alcanzado la máxima eficacia antibacteriana con la menor tasa posible de efectos adversos asociados con el uso de sulbactam, como diarrea, erupciones cutáneas y nefrotoxicidad.

En este estudio se demostró que las dosis de sulbactam, tanto de 0.5 g como la de 1 g, administradas en infusión de 30 minutos, alcanzaron una concentración bactericida máxima a las 2 horas de la dosis, pero se observó nuevo crecimiento bacteriano a partir de las 4 horas. Por el contrario, la dosis de 2 g de sulbactam demostró eficacia luego de las 4 horas de su infusión. Por este motivo, los investigadores destacan que si se emplea 1 g de sulbactam para tratar una infección por A. baumannii, debe mantenerse un intervalo entre las dosis no mayor de 4 horas, mientras que la dosis de 2 g permite la posología cada 6 horas.

La infusión prolongada, de 3 horas de duración, aumentó la eficacia, ya que se comprobó actividad bactericida a las 4 horas de la administración tanto con las dosis de 0.5 g como con 1 g, y la asociación AMX-SUL, en proporción 1 g/1 g, permitió actividad inhibitoria en la muestra de las 8 horas.

Esta es la primera vez que se describe el beneficio de una infusión prolongada para la combinación de aminopenicilinas-sulbactam. Cabe señalar que, para beneficiarse con esta posología, la droga debe tener estabilidad a lo largo del tiempo; por este motivo, se ha informado pérdida de la potencia inhibitoria con algunos productos genéricos de otros antibióticos que se ajustan a la infusión prolongada.

Los datos de este estudio avalan el empleo de sulbactam para la estrategia terapéutica de las infecciones causadas por A. baumannii, ya sea solo o asociado con amoxicilina. La dosis óptima para la infusión de 30 minutos es de 2 g de sulbactam, que permite utilizar un intervalo entre dosis de 8 horas. En el caso de utilizar la infusión prolongada de 3 horas de duración, se puede emplear AMX-SUL en dosis de 1 g/1 g, cada 6 a 8 horas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología