Eficacia del Tiotropio en los Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• TITULO : Eficacia del Tiotropio en los Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
• AUTOR : Decramer M
• TITULO ORIGINAL : Tiotropium as Essential Maintenance Therapy in COPD
• CITA : European Respiratory Review 15(99): 51-57 2006
• MICRO : En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el tratamiento de mantenimiento con tiotropio, un agente anticolinérgico de acción prolongada, se asocia con mejoras significativas de la disnea, la tolerancia para el ejercicio y la calidad de vida, entre otras variables.

Introducción

La obstrucción al flujo espiratorio es el trastorno característico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); sin embargo, es posible que el atrapamiento aéreo y la hiperinsuflación sean responsables, también, de la disnea, la intolerancia para el ejercicio, las exacerbaciones agudas y el deterioro de la calidad de vida. Si bien la disnea suele ser el síntoma que motiva la consulta, muchos enfermos adaptan sus hábitos diarios para no presentar esta manifestación. La inactividad crónica, sin embargo, compromete aún más la función muscular, la tolerancia para la actividad física y la calidad de vida.

Según las guías Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), el tiotropio o los agonistas beta 2 adrenérgicos de acción prolongada (BAAP) representan el tratamiento de mantenimiento de primera línea, en los pacientes con EPOC. Al momento de seleccionar una de estas opciones se deben tener en cuenta diversos factores, como la preferencia del enfermo y los síntomas predominantes.

La broncodilatación eficaz disminuye la limitación al flujo de aire, el atrapamiento aéreo y la hiperinsuflación; el resultado final es el alivio de la disnea y la mayor tolerancia para el ejercicio. En el presente artículo se revisan los efectos del tiotropio y de los BAAP en términos de las variables referidas por los enfermos (patient-centred outcomes [PCO]).

Efectos de los broncodilatadores de acción prolongada sobre las PCO

Anticolinérgicos de acción prolongada

El tiotropio es un agente anticolinérgico que se administra una vez por día por vía inhalatoria; el fármaco bloquea, en forma sostenida, los receptores muscarínicos M3. Diversos trabajos confirmaron que el tratamiento con tiotropio mejora considerablemente la disnea, la tolerancia para el ejercicio y la calidad de vida y reduce el riesgo de exacerbaciones agudas (EA). Las guías National Institute of Clinical Excellence (NICE) se basaron en los resultados de seis estudios que compararon los efectos del tiotropio, respecto del placebo, el ipratropio y el salmeterol; posteriormente se publicaron otros siete estudios aleatorizados, controlados, a gran escala (100 pacientes o más) y de cuatro semanas o más de duración.

En comparación con el placebo, el tiotropio mejoró el Transition Dyspnoea Index (TDI), un índice que refleja la gravedad de la disnea durante la realización de las actividades cotidianas, en siete de los ocho estudios que analizaron este parámetro (p < 0.05). El porcentaje de pacientes con un puntaje igual o mayor de 1 en el TDI (diferencia clínicamente importante) fue significativamente más alto en el grupo asignado a tiotropio, respecto del placebo, en cuatro trabajos (p < 0.05). Asimismo, el tratamiento con tiotropio durante seis semanas redujo el índice Borg, un instrumento que valora la disnea con el ejercicio (p < 0.01). La demanda de medicación de rescate (broncodilatadores de acción corta) fue muy inferior en los pacientes que utilizaron tiotropio.

La mejoría de la disnea permite que los enfermos realicen más actividad física; después de 6 y 12 semanas de tratamiento se comprobó una mejoría funcional en la ergometría (p < 0.01) y en la prueba de caminata (p < 0.05), respectivamente, en comparación con placebo.

El tratamiento con tiotropio prolongó considerablemente el tiempo hasta la primera EA y redujo el número de EA, respecto del placebo (p < 0.05). En un estudio, el tratamiento con tiotropio durante seis meses disminuyó el índice de EA en los individuos con EPOC moderada a grave. En los trabajos más recientes se confirmaron ambos beneficios, respecto del placebo (p < 0.001 en los dos casos).

Las modificaciones favorables en las PCO mencionadas se asociaron, en cinco de seis estudios, con mejoría sustancial de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por su sigla en inglés), valorada con el St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). En el estudio restante, la mejora fue superior a la diferencia mínima, considerada clínicamente importante.

En dos ensayos se comparó la seguridad y eficacia a largo plazo del tiotropio, respecto del ipratropio, un anticolinérgico de acción corta. En comparación con este último agente, el tiotropio redujo significativamente la gravedad de la disnea, la utilización de medicación de rescate y el número de EA y mejoró la HRQoL.

En otras dos investigaciones, respecto del salmeterol (un BAAP), el tiotropio redujo considerablemente la disnea y la utilización de medicación de rescate. Sin embargo, en el análisis combinado de ambos trabajos no se encontraron diferencias significativas entre los tratamientos, en términos de la utilización de medicación de rescate, la disnea, la HRQol y las EA.

BAAP

En la elaboración de las guías NICE se incluyeron 16 estudios que evaluaron los efectos del salmeterol o del formoterol (BAAP) sobre las PCO.

El salmeterol disminuyó sustancialmente la utilización de medicación de rescate, respecto del placebo. Sin embargo, los efectos del tratamiento sobre la disnea, la tolerancia para el ejercicio, las EA y la HRQoL fueron heterogéneos. Por ejemplo, el salmeterol mejoró, respecto del placebo, el TDI en dos estudios (p < 0.05) y la escala Borg en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) en otros dos trabajos (p < 0.01). En otras tres investigaciones, en cambio, el tratamiento con salmeterol no mejoró la disnea de manera significativa, respecto del placebo. Incluso en los enfermos en quienes se comprobó mejoría de la disnea, el tratamiento con salmeterol no modificó la tolerancia para el ejercicio, en la PC6M. Además, el salmeterol no redujo el índice de EA ni mejoró la HRQoL, valorada con el SGRQ o con el Chronic Respiratory Disease Questionnaire.

El formoterol redujo la necesidad de medicación de rescate; sin embargo, el tratamiento con 6 o 12 µg de formoterol no modificó la disnea ni mejoró la tolerancia para el ejercicio. El tratamiento tampoco redujo el índice de EA. En cambio, en dos trabajos, el formoterol mejoró la HRQoL.

En resumen, la mayoría de los hallazgos de los estudios que analizaron los efectos de los BAAP sobre las PCO no mostraron beneficios significativos. Sin embargo, en relación con el placebo, el tratamiento con salmeterol o formoterol más corticoides inhalatorios se asocia con efectos favorables sobre diversas PCO (con excepción de la tolerancia para la actividad física).

Estudios de terapia combinada con BAAP

En la medida en que la enfermedad evoluciona, la terapia con un agente broncodilatador no suele ser eficaz; en este escenario, las guías vigentes recomiendan el uso de dos broncodilatadores de acción prolongada, con mecanismos diferentes de acción.

En un estudio aleatorizado, a doble ciego y cruzado se evaluaron 71 pacientes con EPOC moderada a grave tratados con 18 µg de tiotropio una vez por día, formoterol, en dosis de 12 µg dos veces por día, o ambos (una vez por día) en tres períodos de seis semanas cada uno. Aunque las monoterapias se asociaron con mejoras, luego de la aplicación matutina del fármaco, del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y de la capacidad vital forzada (CVF), el tiotropio fue superior al formoterol (p < 0.05) en términos de los valores promedio del VEF1 y de la CVF durante las primeras 12 horas después de la administración de la medicación, probablemente como consecuencia del efecto más prolongado del tiotropio. Durante la noche (12 a 24 horas) no se registraron diferencias significativas entre los distintos esquemas de monoterapia. El tratamiento combinado indujo valores pico y promedio del VEF1 y de la CVF significativamente más altos, respecto de cada uno de los fármacos administrados en forma aislada.

La terapia combinada se asoció con beneficios adicionales sobre el VEF1 y la CVF, en comparación con el tratamiento con tiotropio o formoterol (p < 0.0001), durante las horas 0 a 12, luego de la aplicación matutina; asimismo, el uso simultáneo de ambos fármacos, una vez por día, mejoró la función respiratoria en el intervalo de 12 a 24 horas, en comparación con cada uno de los agentes por separado (p < 0.02); el VEF1 mínimo tendió a ser superior en los enfermos asignados a tiotropio más formoterol, en comparación con los enfermos que recibieron formoterol (p < 0.001) o tiotropio (p = 0.08).

En otro estudio a doble ciego y cruzado, 97 pacientes con EPOC moderada a grave fueron asignados al tratamiento con tiotropio, 18 µg una vez por día; salmeterol, 50 µg dos veces por día, al uso libre de tiotropio más salmeterol una vez por día o tiotropio una vez por día más salmeterol, dos veces por día. El tiotropio superó al salmeterol, en términos de los valores promedio del VEF1 y de la CVF entre 0 y 12 horas, luego de la dosis matutina (p < 0.05). No se registraron diferencias entre los esquemas de monoterapia durante las 12 a 24 horas después de la primera dosis del día. Los dos tratamientos combinados mejoraron significativamente los valores mínimos, promedio y máximos del VEF1 y de la CVF entre 0 y 12 horas, 0 y 24 horas y 12 y 24 horas, respecto de cada uno de los fármacos usados en forma aislada (p < 0.01). La administración de tiotropio una vez por día más salmeterol dos veces por día se asoció con aumentos adicionales del VEF1 y de la CVF entre las 12 y 24 horas, en comparación con el tratamiento con tiotropio más salmeterol, una vez por día (p < 0.01). Sin embargo, no se observaron diferencias entre los dos esquemas de terapia combinada entre las 0 y 12 horas, después de la administración matutina. El tratamiento con tiotropio más salmeterol, una vez por día o dos veces por día, indujo reducciones más importantes de la hiperinsuflación dinámica, valorada con la capacidad inspiratoria y la capacidad funcional residual, en comparación con el tratamiento con salmeterol o tiotropio.

En un trabajo prospectivo con 592 enfermos con EPOC moderada se compararon los efectos del tratamiento combinado con tiotropio (18 µg por día) más formoterol (12 µg dos veces por día), respecto de la terapia con salmeterol (50 µg dos veces por día) más propionato de fluticasona (500 µg dos veces por día), un corticoide inhalatorio. Los enfermos que recibieron tiotropio más formoterol presentaron mejorías más importantes del VEF1 y de la CVF, luego de seis semanas de tratamiento.

Los resultados en conjunto de los estudios mencionados sugieren que la terapia de mantenimiento con tiotropio más un BAAP debería considerarse la opción de primera línea para los pacientes con EPOC moderada a grave, sin control sintomático adecuado a pesar del tratamiento aislado con un único broncodilatador de acción prolongada. Las reducciones más importantes de la hiperinsuflación dinámica podrían asociarse con beneficios más pronunciados sobre las PCO, respecto de la terapia con un único agente, en los enfermos con estas características.

Conclusiones

Los BAAP mejoran la función pulmonar; sin embargo, la eficacia de estos fármacos sobre las PCO no ha sido homogénea en los diferentes trabajos. Los BAAP tampoco se han asociado con mejoras francas en la capacidad para el ejercicio. En cambio, la información en conjunto confirma la eficacia del tiotropio, como terapia de mantenimiento, en todas las PCO.

Los análisis post hoc de los estudios de un año de duración sugieren que el tiotropio podría reducir el índice de declinación de la función pulmonar, respecto del placebo. En este sentido, no obstante, se requieren estudios de mayor duración (3 años o más) para establecer conclusiones definitivas. Los resultados del Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT) son decisivos. La investigación se llevó a cabo en alrededor de 6 000 enfermos con EPOC, asistidos en centros de 37 países. El principal objetivo del estudio fue determinar si el tratamiento prolongado con tiotropio modifica, a largo plazo, la progresión de la declinación anual del VEF1.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología