Eficacia del Uso de Ibandronato Mensual en el Tratamiento a Largo Plazo de la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR : Miller P, Recker R, Lakatos P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Monthly Oral Ibandronate is Sustained Over 5 Years: The MOBILE Long-Term Extension Study
• CITA : Osteoporosis International Jun 2012 23(6);1747-56.
• MICRO : El uso de 150 mg mensuales de ibandronato por vía oral resulta eficaz y seguro para el tratamiento a largo plazo de la osteoporosis posmenopáusica; su eficacia ha demostrado mantenerse más allá de los 5 años.

Introducción

La osteoporosis (OP) posmenopáusica se caracteriza por la disminución de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura ósea. La consecuencia es un aumento en el riesgo de fracturas, con la consiguiente pérdida de la calidad de vida y mayor mortalidad. Las fracturas vertebrales se asocian a dolor crónico e incapacidad, y las de cadera, a una mortalidad del 20% al año del episodio.

El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de fracturas; los fármacos de elección son los bisfosfonatos (BF), considerados los más eficaces, en especial los nitrogenados, como ibandronato (IBN), alendronato y risedronato. La mayoría de los estudios referidos al riesgo de fracturas son de 3 a 4 años de duración, por lo que los datos sobre la seguridad y la eficacia a largo plazo son limitados. En el caso del alendronato hay datos a los 10 años y en el de risedronato, a los 7 años.

La eficacia y la seguridad de IBN se demostraron ampliamente en diversos estudios hasta por 3 años, como el Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE), el Dosing Intravenous Administration (DIVA) y el Monthly Oral Ibandronate in Ladies (MOBILE). En el BONE se señalaron reducciones en el riesgo de fracturas vertebrales con 2.5 mg/d de IBN a los 3 años de 62% (p < 0.001) respecto del placebo y de 50% (p = 0.0006) con 20 mg en días alternos; y el DIVA informó aumentos en la densidad mineral ósea (DMO) a los 2 años de tratamiento con IBN intravenoso (2 mg cada 2 meses o 3 mg cada 3 meses) respecto de 2.5 mg/d por vía oral.

Tanto la DMO como los biomarcadores de remodelación ósea predicen el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. La OP se define a partir de un puntaje T < -2.5.

El MOBILE fue un trabajo multinacional de fase III, de no inferioridad, en el que se comparó la eficacia y seguridad de IBN mensual frente a IBN diario, ambos por vía oral. La dosis mensual (tomada en 2 dosis consecutivas de 50 mg, o 1 de 100 o 150 mg) fue al menos tan eficaz como la dosis diaria en el aumento de la DMO. Luego de 2 años, la DMO de columna lumbar y cadera total mostró incrementos significativamente mayores con 150 mg mensuales de IBN (p < 0.05) y una reducción notable de los niveles de marcadores de resorción ósea (C-telopéptidos de la cadena alfa del colágeno de tipo 1 [CTX]) a partir de los 3 meses. Para evaluar los resultados de eficacia y seguridad a largo plazo, se efectuó una extensión del estudio MOBILE de 3 años. Se presentan los resultados correspondientes a este período. Pacientes y métodos El estudio de extensión, multinacional, multicéntrico, se llevó a cabo en 31 de los 65 centros originales en América del Norte, Europa, México y Brasil. Las participantes eran las mujeres incluidas en el MOBILE que habían completado 2 años de tratamiento con una adhesión > 75%.

Las pacientes tenían 55 a 80 años, > 5 años de menopausia y OP definida por un puntaje T promedio < -0.25 y > -5 en la columna lumbar. Las participantes del período de extensión (MOBILE-LTE) tratadas previamente con una dosis mensual de 100 o 150 mg de IBN mantuvieron ese tratamiento; las tratadas con 2.5 mg/d de IBN o 2 dosis de 50 mg/mes fueron aleatorizadas a recibir 100 o 150 mg/mes. También se indicaron 400 UI/d de vitamina D y > 500 mg/d de calcio elemental (de preferencia, carbonato de calcio). La medicación del estudio debía tomarse luego de un ayuno nocturno (> 6 horas) con 240 ml de agua y mantener la posición erguida por > 60 minutos.

El criterio principal de valoración fue el cambio porcentual (%) y absoluto (g/cm2) en la DMO de columna lumbar (L2-L4) desde el final del MOBILE (mes 24) hasta el mes 60 (MOBILE-LTE). Sin embargo, el objetivo del análisis se refirió a los resultados globales del cambio porcentual en las pacientes que recibieron la dosis mensual durante los 5 años. Se programaron visitas de control semestrales. El criterio de valoración secundario fue el cambio porcentual y absoluto en la DMO de cadera total. También se analizaron los cambios en el cuello femoral y el trocánter en las pacientes tratadas en forma mensual durante los 60 meses, así como las modificaciones relativas en los niveles de CTX y el marcador de formación ósea, y el propéptido N-terminal de procolágeno de tipo 1 (P1NP) en muestras tomadas anualmente al final del intervalo de dosificación.

Se registraron los eventos adversos (EA), que fueron clasificados en leves, moderados y potencialmente mortales; un EA grave (EAG) se definió como cualquiera que terminara en la muerte, implicara riesgo para la vida, requiriera internación o prolongación de una internación previa, o provocara discapacidad.

El análisis principal de eficacia se realizó en la población con intención de tratar modificada (ITTm), que incluyó a las tratadas previamente con IBN mensual, recibieron > 1 dosis de IBN, tuvieron > 1 control de seguimiento, y resultados de DMO o CTX. El análisis de seguridad se efectuó en las que cumplieron los 3 primeros requisitos. Los cambios en los niveles de CTX y P1PN se evaluaron en la población por protocolo (PP).

Resultados

Se incluyeron 719 mujeres con OP posmenopáusica que recibieron IBN mensualmente (100 mg, n = 358; 150 mg, n = 361). De ellas, 698 conformaron la población ITTm. La proporción de pacientes que completaron los 3 años de seguimiento fue similar en ambos grupos (87% con 100 mg y 90% con 150 mg). Quienes habían recibido 100 mg (n = 176) o 150 mg (n = 176) de IBN por mes en el MOBILE continuaron con ese tratamiento y se incluyeron en los análisis finales, con lo cual la población ITTm comprendió a 344 pacientes. La adhesión al tratamiento durante los 3 años fue alta; 76% con 100 mg y 77% con 150 mg tomaron el 100% de las dosis, y 84.9% y 92.2% respectivamente tomaron > 75% de las dosis.

Análisis de eficacia a los 5 años

Se observó una respuesta sostenida al tratamiento; al mes 60 hubo aumentos sustanciales en la DMO de columna en ambos grupos, de 8.2% (IC 95% 7.2 a 9.2) con 100 mg/mes y de 8.4% (IC 95% 7.5 a 9.4) con 150 mg/mes.

En cuanto a los valores de la densitometría ósea de cadera total, se alcanzó una meseta entre los 24 y los 36 meses, sin aumentos adicionales. Los aumentos promedio a los 36 meses fueron de 3.4% en el grupo con 100 mg (IC 95% 2.8 a 4) y de 4.1% en el grupo con 150 mg (IC 95% 3.5 a 4.7). A los 60 meses los aumentos fueron de 3% (IC 95% 2.3 a 3.7) y de 3.5% (IC 95% 2.8 a 4.1) respectivamente.

En ambos grupos, los incrementos promedio en la DMO del cuello femoral y el trocánter fueron similares a los de la cadera total. La DMO del cuello femoral a los 36 meses aumentó 2.5% (IC 95% 1.9 a 3.2) con 100 mg y 3.5% (IC 95% 2.7 a 4.3) con 150 mg. Estos aumentos se mantuvieron hasta los 60 meses. En el trocánter, los aumentos fueron de 5.5% (IC 95% 4.7 a 6.3) y de 6.3% (IC 95% 5.6 a 7) respectivamente.

Con respecto a los niveles de CTX, estuvieron disponibles sólo en 37 de las 325 participantes de la PP, lo que limita la interpretación de los resultados. Sin embargo, hubo un descenso rápido y pronunciado durante los primeros 3 meses de tratamiento, de 50% [IC 95% -57 a -45] con 100 mg y de 66% [IC 95% -70 a -60] con 150 mg. Los descensos de P1PN al mes 12 fueron similares: 69% (IC 95% -74% a -65%) con 100 mg (n = 23) y 72% (IC 95% -79% a -67%) con 150 mg (n = 23). Todas las modificaciones se mantuvieron después de los 5 años.

Análisis de eficacia del MOBILE-LTE

La DMO de columna lumbar aumentó, durante el período de extensión de 3 años, 0.8% (IC 95% 0.4 a 1.2) con 100 mg de IBN y 1.3% (IC 95% 0.9 a 1.6) con 150 mg al primer año; 1.7% (IC 95% 1.2 a 2.2) y 1.8% (IC 95% 1.3 a 2.3) respectivamente al segundo; y > 2% con ambas dosis (IC 95% 1.6 a 2.7 con 100 mg y 1.9 a 3 con 150 mg). La DMO media de cadera total en este período se redujo en forma no significativa. Los niveles de CTX y P1PN se mantuvieron estables.

Análisis de seguridad a los 5 años

La mayoría de las pacientes de ambos grupos refirieron EA, 92% con 100 mg y 90% con 150 mg. De estos, el 29% y el 32.4% respectivamente se consideraron probablemente relacionados con la medicación. Los más frecuentes fueron hipertensión arterial, rinofaringitis, dolor de espalda y artralgias. Se informaron síntomas seudogripales en el 5.1% de las pacientes con 100 mg y en el 2.8% de aquellas con 150 mg.

Los EA considerados remotamente asociados con la medicación fueron de tipo gastrointestinal, como dispepsia (7.4% en cada grupo), dolor abdominal alto (2.8% con 100 mg y 4% con 150 mg), náuseas (3.4% en cada uno), diarrea (2.3% y 1.7%) y gastritis (1.7% y 2.3%). El 4% de las tratadas con 150 mg refirieron artralgias. Los EA considerados asociados con IBN provocaron el abandono del tratamiento en 7 pacientes (esofagitis, duodenitis, úlcera esofágica, úlcera cutánea, mialgias, dispepsia y diarrea).

El 24.4% de las tratadas con 100 mg de IBN y el 29.5% de las tratadas con 150 mg tuvieron EAG, en su mayoría casos únicos. De los que se detectaron en > 1 paciente, los más frecuentes fueron artrosis (exacerbación) con indicación quirúrgica, no considerado en relación con IBN; fractura de tobillo; angina de pecho; colelitiasis; miocardiopatía isquémica; hipertensión arterial; cataratas; nefrolitiasis y cistocele. No hubo casos de osteonecrosis de mandíbula.

Análisis de seguridad del MOBILE-LTE

En este período se informaron EA en el 81.3% de las pacientes con 100 mg de IBN y en el 78.9% de aquellas con 150 mg; el 6.7% y el 8% respectivamente se consideraron asociados con el medicamento. Hubo mayor frecuencia de EA gastrointestinales con 150 mg que con 100 mg (dispepsia [5% y 3.9%], diarrea [3.9% y 2.8%], dolor abdominal alto [3.3% y 2%] y náuseas [2.5% y 1.1%]).

La mayoría de los EA fueron leves a moderados; las 13 muertes ocurridas en este período no se consideraron relacionadas con el tratamiento, así como ninguno de los EAG. Las tasas de fracturas fueron de 10.3% con 100 mg de IBN y de 9.1% con 150 mg.

Discusión

En el estudio MOBILE principal se informaron mejoras en la DMO de la columna lumbar y el fémur proximal con 150 mg/mes de IBN (p < 0.05), es decir, una eficacia no inferior a la de 2.5 mg/d. Los aumentos de DMO en la columna fueron superiores a los del tratamiento diario durante el primer año (p < 0.001), al igual que los correspondientes al fémur proximal a los 2 años.

En el estudio MOBILE-LTE se observaron incrementos adicionales en la columna lumbar. Los incrementos en el fémur proximal no fueron significativos. En general se vio un mantenimiento de las mejoras obtenidas en los 2 primeros años.

Los niveles de CTX y P1PN descendieron en las pacientes tratadas con IBN mensual durante 5 años; el mayor grado de descenso se observó especialmente en los primeros meses y se estabilizó a los 2 años.

En cuanto a la seguridad, no se vieron diferencias sustanciales en el MOBILE-LTE respecto del MOBILE principal. La incidencia de EA fue similar con ambas dosis mensuales, con una frecuencia algo mayor de trastornos gastrointestinales con la de 150 mg. Los EA considerados en relación con el IBN fueron escasos, aunque esto podría estar influido por un sesgo de selección.

Ningún EAS o muerte se consideró relacionado con el IBN. Los informes de síntomas seudogripales fueron aislados (suelen aparecer en relación con la administración intravenosa de BF nitrogenados y especialmente con la primera dosis). Tampoco se vieron casos de osteonecrosis de mandíbula (más relacionados con las dosis altas y por vía intravenosa usadas en los pacientes con cáncer) ni alteraciones en la función renal.

Conclusión

Los resultados del estudio MOBILE-LTE confirman los del MOBILE principal, lo cual respalda el uso de 150 mg mensuales de IBN para el tratamiento a largo plazo de la OP posmenopáusica por su eficacia, buena tolerabilidad y buen perfil de seguridad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología