Eficacia del Vismodegib en el Tratamiento del Carcinoma de Células Basales

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Vismodegib: In Locally Advanced or Metastatic Basal Cell Carcinoma
• CITA : Drugs 72(11):1535-1541, 2012
• MICRO : La activación aberrante de las vías de Hedgehog y su papel en la génesis de varias neoplasias hacen que sea un blanco de acción posible para numerosos agentes terapéuticos, entre los que se encuentra el vismodegib.

Introducción

La incidencia de carcinoma de células basales (CCB) de piel está aumentando velozmente. A pesar de que su variedad metastásica es poco frecuente, puede haber invasión local de tejidos blandos, cartílago y huesos, lo que resulta en una considerable destrucción local. Los factores de riesgo de recurrencia incluyen la localización en cabeza y cuello, el tamaño de la lesión, el compromiso perineural y un patrón de crecimiento agresivo.

El tratamiento primario del CCB incluye la resección quirúrgica y la radioterapia. El tratamiento superficial con fluorouracilo o crioterapia se reserva para aquellos pacientes en los que la cirugía y la radioterapia están contraindicadas o son impracticables. En la mayoría de los casos, la cirugía resulta curativa. En los pacientes que presentan recurrencias se realiza una nueva cirugía o radioterapia, y en aquellos en los que se agotaron ambas instancias las guías confeccionadas por la US National Comprehensive Cancer Network recomiendan el uso de vismodegib, un inhibidor de la vía de Hedgehog (Hh), involucrada en la génesis y la progresión de numerosos tipos de cáncer, entre los que se encuentran el CCB y el meduloblastoma.

El vismodegib ha sido aprobado para el tratamiento del CCB localmente avanzado o metastásico, recurrente tras la resección quirúrgica, o que no son candidatos a este procedimiento ni a la radioterapia.

El presente artículo es una revisión acerca de la eficacia y la tolerabilidad del vismodegib para el tratamiento de pacientes con CCB avanzado, y de sus propiedades farmacológicas. Para ello, la autora del trabajo consultó en las bases de datos de Medline y Embase la bibliografía publicada entre 1996 y julio de 2012, y los registros de ensayos clínicos. También solicitó información al laboratorio que desarrolló la droga.

Propiedades farmacológicas

El vismodegib es un inhibidor oral selectivo de la vía Hh, mediante su unión a la proteína SMO. Regula por disminución la expresión del gen GLI1, involucrado en la activación de esta vía. Entre los pacientes con tumores localmente avanzados o metastásicos que recibieron entre 150 y 540 mg/día de vismodegib se observó una disminución dos veces mayor de la expresión del GLI1 en el 73.5% de las biopsias analizadas, cuando se las comparó con muestras tomadas previamente al tratamiento.

El vismodegib demostró tener actividad antitumoral en modelos con animales de meduloblastoma, cáncer de colon y de páncreas.

Perfil farmacocinético

La farmacocinética del vismodegib es atípica y parece estar mediada por un mecanismo de absorción saturable, la unión a proteínas plasmáticas, como la alfa1-glucoproteína ácida, y una lenta metabolización. En pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que recibieron una única dosis de 150 mg de vismodegib oral, la Cmáx se alcanzó tras una media de 2.43 días. En aquellos que recibieron entre 150 y 270 mg se observó que la Cmáx era dependiente de la dosis, y más allá de los 540 mg no se observó incremento de la Cmáx, por lo que se deduce que el mecanismo de absorción es saturable. Entre los 7 y los 14 días se alcanzan concentraciones plasmáticas estables.

El vismodegib se une fuertemente a proteínas plasmáticas como la albúmina y la alfa-1 glucoproteína. Su volumen de distribución medio es de 16.4 a 26.8 l.

La recuperación media de la droga tras la administración fue del 82% en heces y del 4% en orina. Su vida media de eliminación, tras la ingesta de una única dosis, es de 12 días, mientras que tras la administración diaria repetida, fue de cuatro días. La depuración de la creatinina no afecta significativamente la exposición sistémica al vismodegib, por lo que no sería necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

No se observó que el sexo, la edad o el peso corporal afectaran significativamente la exposición sistémica a la droga. Sus fabricantes advierten acerca del riesgo de muerte embrionaria o fetal y defectos del nacimiento.

Eficacia terapéutica

Se evaluó su eficacia en el ensayo ERIVANCE BCC, no comparativo, multinacional, de fase II. Incluyó pacientes mayores de 18 años, de los cuales 71 presentaron CCB localmente avanzado confirmado histológicamente, con recurrencia posterior a la radioterapia, y 33 con CCB metastásico. Los participantes recibieron 150 mg diarios de vismodegib hasta presentar progresión de la enfermedad, intolerancia o toxicidad. La duración promedio del tratamiento fue de 9.7 meses en los pacientes con enfermedad localmente avanzada y de 10 meses en caso de enfermedad metastásica.

La edad media de los pacientes fue de 62 años. El vismodegib oral demostró ser efectivo tanto en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada como metastásica. Se puso como fecha límite el 26 de noviembre de 2010, momento en el cual se observó una tasa de respuesta global del 42.9% en pacientes con CCB localmente avanzado y del 30.3% en pacientes con enfermedad metastásica. En ambos grupos la media de duración de la respuesta fue de 7.6 meses y la supervivencia libre de enfermedad promedio fue de 9.5 meses. Estos datos se actualizaron poniendo una nueva fecha límite, 26 de mayo de 2011, fecha en la cual la tasa de respuesta global fue del 60.3% en pacientes con neoplasia localmente avanzada y del 48.5% en quienes presentaban metástasis. La duración promedio de la supervivencia libre de enfermedad fue del 93.1% y del 77.3%, respectivamente.

Tolerabilidad

La información acerca de la tolerabilidad también provino de los resultados del ERIVANCE BCC, así como de un análisis de datos agrupados. La tolerabilidad oral de la droga fue aceptable.

El análisis de datos agrupados informó que los efectos adversos más comunes incluyeron los espasmos musculares, la alopecia, la disgeusia, la pérdida de peso, fatiga, náuseas, diarrea y disminución del apetito. Los efectos adversos de grado 3 fueron pérdida de peso (7.2%), fatiga (5.2%), espasmos musculares (3.6%), anorexia (2.2%), náuseas, diarrea y artralgias (0.7%). Un paciente experimentó fatiga de grado 3.

El ERIVANCE BCC informó que más del 30% de los participantes experimentaron algún efecto adverso. Los más frecuentes fueron espasmos musculares (68%), alopecia (63%), disgeusia (51%), pérdida de peso (46%) y fatiga (36%). El 12.5% de los pacientes debieron abandonar el tratamiento debido a los efectos adversos. Se observaron efectos adversos fatales en un 7% de los participantes, aunque se considera que las muertes no tuvieron relación con la droga. No se observaron alteraciones del intervalo QT corregido.

Dosis y administración

La dosis oral recomendada para el tratamiento de CCB localmente avanzado o metastásico es de 150 mg/día. El tratamiento debe mantenerse hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad. Las mujeres en edad fértil deben recibir anticonceptivos y los hombres deben ser advertidos acerca de los posibles riesgos de la exposición del semen al vismodegib.

Conclusión

El vismodegib es un fármaco aprobado para el tratamiento de la recurrencia posquirúrgica del CCB metastásico o localmente avanzado, o en los casos en los que la cirugía o la radioterapia están contraindicadas o son impracticables. Un estudio de fase II demostró su eficacia y su aceptable perfil de tolerabilidad.

La autora de la revisión agrega que sería de utilidad estudiar la efectividad del vismodegib como neoadyuvante, en combinación con la cirugía, para eventualmente disminuir el tamaño de la resección.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología