Eficacia Diferencial de las Terapias en la Insuficiencia Cardíaca

• TITULO : Eficacia Diferencial de las Terapias en la Insuficiencia Cardíaca
• AUTOR : Kaplinsky E
• TITULO ORIGINAL : Sacubitril/Valsartan in Heart Failure: Latest Evidence and Place in Therapy
• CITA : Therapeutic Advances in Chronic Disease 7(6):278-290, Nov 2016
• MICRO : La formulación combinada de sacubitril y valsartán en el fármaco LCZ696 ha demostrado mayor eficacia que el enalapril en disminuir la sintomatología, la internación y el deterioro en el estado de salud general del paciente provocado por la insuficiencia cardíaca, y por ende, la mortalidad por cualquier causa y por causa cardiovascular.

Introducción

La activación simpática sostenida de los mecanismos homeostáticos (señales del sistema nervioso simpático [SNS]) que aseguran el bombeo de sangre desde el corazón (aumento de la frecuencia cardíaca, de la contractibilidad del miocardio y vasoconstricción) se traduce en un incremento de la poscarga. Dicho incremento en la resistencia vascular provoca la activación de la cascada de señalización del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (que induce vasoconstricción por acción de la angiotensina II [AII] y aumento de sales y agua mediado por la aldosterona). En respuesta se activan asimismo los mecanismos humorales que antagonizan a las señales simpáticas y al RAAS, mediados por la bradiquinina, adrenomodulina y péptidos natriuréticos (atrial, cerebral y tipo C [ANP, BNP y CNP, por sus siglas en inglés, respectivamente]). Si bien estos mecanismos enlentecen los procesos tisulares que provocan cambios estructurales y funcionales del corazón, la proliferación anómala de células endoteliales y reducen la vasoconstricción y la retención de sales, no pueden contrarrestar las alteraciones antes mencionadas, lo que redunda en la hipertrofia de los cardiomiocitos, apoptosis e insuficiencia cardíaca (IC).

El objetivo de la presente revisión fue describir los diferentes tipos de terapias para el tratamiento de la IC.

Estrategias en el control de la insuficiencia cardíaca

Una de las estrategias terapéuticas consiste en promover la acción de los péptidos natriuréticos.

Los cardiomiocitos auriculares secretan principalmente ANP (28 aminoácidos [aa]) y en menor proporción BNP (32 aa), el cual es producido por los cardiomiocitos ventriculares a diferencia del CNP (22 aa), que se sintetiza en los huesos, endotelio y sistema nervioso central. Los péptidos ANP y BNP antagonizan las señales del SNS y el RAAS mediante los receptores A y B de péptidos natriuréticos (NPR-A y NPR-B, por sus siglas en inglés, respectivamente) y el segundo mensajero: guanosin monofosfato cíclico (GMPc). Su acción terapéutica consiste en inducir vasodilatación, natriuresis y diuresis y, en disminuir la secreción renal de renina, la hipertrofia de los cardiomiocitos y la fibrosis. El efecto terapéutico de los péptidos natriuréticos puede ser potenciado mediante la utilización de fármacos que inhiban la neprilisina, que es una metalopeptidasa dependiente de zinc implicada en la degradación de estos péptidos. No obstante, el bloqueo en la función de la neprilisina induce también el aumento en los niveles plasmáticos de AII, lo que puede contrarrestar los efectos beneficiosos de los péptidos natriuréticos, ya que dicha hormona provoca retención de sales, vasoconstricción y aumento en la fibrosis cardíaca. De esta forma, en el tratamiento de la IC, fue necesario elaborar fármacos inhibidores del RAAS y de la neprilisina, como el omapatrilat (inhibe en forma conjunta la neprilisina y la enzima convertidora de angiotensina [ECA]). Sin embargo, su eficacia similar al enalapril y la alta incidencia de efectos adversos como angioedema en pacientes hipertensos y con IC desestimaron su aplicación en la terapia. Por otra parte, se elaboró el LCZ696, un fármaco cuya formulación combina, en proporción equimolar, las formas aniónicas del sacubitril (inhibidor de la neprilisina [AHU377 y LBQ657, profármaco y forma activa, respectivamente]) y del valsartán (antagonista del receptor de AII). La mayor concentración plasmática de sacubitril y LBQ657 se alcanza en el intervalo de 1.5 a 4.5 horas posteriores a su administración por vía oral y el estado de equilibrio luego de 3 días de tratamiento. La eliminación del sacubitril y el valsartán se produce por orina (el 52% al 68%) y heces (el 86%), respectivamente.

Es importante destacar que la combinación del valsartán con el sacubitril mejora la biodisponibilidad del primero, de manera que este fármaco presenta mayor eficacia en menores dosis respecto de su forma no combinada. En este sentido, se ha observado que pacientes con IC clase II-III de acuerdo con la NYHA (New York Heart Association) y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) preservada (observado en PARAMOUNT: estudio en fase II), que utilizan el fármaco combinado, presentan menor concentración plasmática del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) (sus niveles aumentan a mayor tensión en la pared ventricular izquierda) que los pacientes en terapia con valsartán. Dichos resultados, se encuentran en concordancia con las observaciones del estudio PARADIGM-HF, en donde se produce la disminución conjunta del NT-proBNP y la troponina (proteína secretada en condiciones de daño tisular en el miocardio) y el aumento en el nivel plasmático del BNP y la concentración del GMPc en orina, reflejo de la inhibición de neprilisina.

El objetivo del estudio PARADIGM-HF fue comparar la eficacia del LCZ696 y el enalapril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]) respecto de la reducción de la mortalidad y morbilidad en pacientes con IC sistólica (clase II-IV [NYHA]) y FEVI ≤ 40%. Los pacientes que formaron parte de este ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, presentaban antecedentes de utilización de bloqueantes del receptor de angiotensina (ARB, por su sigla en inglés) o IECA y concentraciones elevadas de BNP (≥ 150 pg/ml o ≥ 100 pg/ml [internación previa en los 12 meses anteriores]) o NT-proBNP (≥ 600 pg/ml o ≥ 400 pg/ml [internación previa en los 12 meses anteriores]). Sin embargo, los pacientes con dichas condiciones que presentaban antecedentes de angioedema o intolerancia a los ARB o IECA, potasio en el suero > 5.4 mmol/l, tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 ml/min por 1.73 m2, presión sistólica < 95 mm Hg o hipotensión sintomática fueron excluidos del estudio. De esta manera, se inició con una primera fase para determinar la tolerabilidad a los fármacos utilizados, en la cual se administraron dos dosis diarias de 10 mg de enalapril durante 2 semanas, seguidas de 1 día de interrupción de la utilización de la droga (evitar posibles cuadros de angioedema por superposición de efectos). Se completó la primera fase con la administración de dos dosis diarias de 100 mg de LCZ696 por 1 a 2 semanas, seguidas de dos dosis diarias de 200 mg de este fármaco durante 2 semanas adicionales. Al finalizar la primera fase, se determinó una población de estudio de 8442 pacientes que comprendió, en forma aleatoria, dos grupos de tratamiento: pacientes que utilizaban dos dosis diarias de 200 mg de LCZ696 (n = 4187) o de 10 mg de enalapril (n = 4212).

El LCZ696 permitió reducir, en un mayor porcentaje de pacientes, el criterio principal de valoración combinado: mortalidad por causa cardiovascular e internación por IC, respecto del enalapril (21.8% y 26.5% de pacientes, respectivamente) y disminuir la propensión de muerte por cualquier causa e internación por causa cardiovascular en un 16% y 21%, respectivamente (la mortalidad total fue menor: 17% y 19.8% en pacientes tratados con LCZ696 y enalapril, respectivamente). Dichos resultados se encuentran en concordancia con lo observado por la evaluación mediante el cuestionario KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), con el cual al aplicar una escala de 0 a 100, se establece el estado de salud del paciente (menor número de síntomas o problemas físicos corresponden a puntajes más altos). En este sentido, se observó que los pacientes que utilizaban LCZ696 experimentaban una reducción de sólo 2.99 puntos en el puntaje KCCQ respecto de los que se les había administrado enalapril (4.63 puntos), en la evaluación realizada luego de 8 meses de tratamiento, respecto de los puntajes observados al inicio del ensayo. No obstante, el LCZ696 exhibió una eficacia similar al enalapril en reducir la incidencia de fibrilación auricular y el deterioro de la función renal.

Los efectos adversos que provocaron la interrupción de los tratamientos (mayor incidencia en la terapia con enalapril) en un 12% de pacientes fueron: tos, hiperpotasemia, hipotensión y deterioro en la función renal. Se comenzó entonces un análisis post hoc, con el grupo de pacientes que presentaron tolerabilidad al tratamiento del ensayo previo (n = 8399, de edad promedio: 63.8 años), si bien se observaron en éstos cuadros de angioedema e hipotensión sintomática (de mayor incidencia en la terapia con LCZ696) y concentraciones elevadas de creatinina (≥ 2.5 mg/dl) y potasio en el suero (≥ 6 mmol/l) y tos (de mayor incidencia en el tratamiento con enalapril).

En dicho estudio, se observó que los grupos etarios de mayor edad promedio presentaban mayor incidencia de internación por IC y mortalidad por causa cardiovascular, la cual comprendió el 80.9% del total de los casos de fallecimiento, en particular, el grupo en terapia con LCZ696 respecto del que utilizaba enalapril, presentó menor mortalidad por causa cardiovascular (13.3% y 16.5%, respectivamente). La mortalidad por causa cardiovascular comprendió principalmente la muerte súbita o la provocada por insuficiencia cardíaca. Por otra parte, el LCZ696 presentó mayor eficacia que el enalapril en disminuir, en menor tiempo y de forma constante, los niveles plasmáticos de NT-proBNP y troponina. Asimismo, se observó un aumento de la concentración de BNP en el plasma y de cGMP en la orina, por efecto de la inhibición de la neprilisina.

Con respecto a los efectos adversos, los cuadros de hipotensión e hiperpotasemia e insuficiencia renal fueron más frecuentes en el tratamiento con LCZ696 y enalapril, respectivamente.

Conclusión

La formulación combinada de sacubitril y valsartán en el fármaco LCZ696 ha demostrado mayor eficacia que el enalapril, en disminuir la sintomatología, el deterioro en el estado de salud general del paciente y la internación por IC, y por ende, la mortalidad por cualquier causa y por causa cardiovascular. El efecto dual del LCZ696 determina su importancia fundamental en el tratamiento de pacientes que presentan IC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología