Eficacia e Indicaciones de la Combinación de Mometasona y Formoterol

• AUTOR : Framptom J
• TITULO ORIGINAL : Mometasone/Formoterol Inhalation Aerosol: In Asthma Uncontrolled on Medium-or High Dose Inhaled Corticosteroids
• CITA : Drugs 72(9):1229-1241, 2012
• MICRO : La combinación de mometasona más formoterol está indicada en los enfermos de 12 años o más con asma que no responden favorablemente al tratamiento con corticoides inhalatorios en dosis intermedias o altas. En estos casos, la dosis recomendada de mometasona es de 200 y 400 µg dos veces por día, respectivamente. En cualquier caso, el formoterol se utiliza en dosis de 10 µg dos veces por día.

Introducción

Las sibilancias, la tos y la dificultad para respirar son los principales síntomas del asma, una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas. El control del asma es el objetivo esencial de la terapia farmacológica; en este sentido, los beta dos agonistas de acción corta (BAAC) representan los fármacos más eficaces para lograr el alivio rápido de los síntomas. Los corticoides inhalatorios (CI), en cambio, son los agentes antiinflamatorios de primera línea como terapia de mantenimiento a largo plazo.
Las normativas norteamericanas recomiendan un abordaje farmacológico gradual para los pacientes asmáticos de 12 años o más. En este sentido, cuando la enfermedad no logra controlarse con CI, los beta dos agonistas de acción prolongada (BAAP) son los fármacos de elección para utilizar en forma simultánea. El agregado de BAAP a los CI mejora la obstrucción bronquial y la eficacia de los CI y permite reducir la dosis de estos últimos. La combinación de los dos tipos de fármacos en un único dispositivo se asocia con ventajas especiales en términos de la adhesión a la terapia. Los preparados farmacológicos con CI y BAAP disponibles en la actualidad incluyen la combinación de budesonida más formoterol, fluticasona más salmeterol y mometasona/formoterol (M/F). En la presente revisión, se analizan los aspectos farmacológicos y clínicos de esta última combinación, administrada mediante inhalador presurizado de dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés).

Propiedades farmacológicas

La mometasona, al igual que otros CI, ejerce múltiples efectos antiinflamatorios; por ejemplo, reduce el número de células inflamatorias en los pulmones, inhibe la liberación de mediadores inflamatorios, disminuye la hiperreactividad bronquial y evita la disminución de la expresión de los adrenorreceptores, asociada con el tratamiento prolongado con beta dos agonistas. La mometasona tiene mayor afinidad por los receptores de los glucocorticoides en comparación con el propionato de fluticasona, la budesonida, la triamcinolona y la dexametasona. Los estudios clínicos demostraron que la mometasona por vía inhalatoria, en dosis de 1 200 µg por día o menos administrada con inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés), ejerce efectos mínimos sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (EHHA), a juzgar por el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo del cortisol en plasma en 24 horas. La administración de mometasona, en dosis de 1 600 µg por día o menos (con DPI o MDI), se asoció con menos efectos sobre el EHHA en comparación con la prednisona por vía oral, en dosis de 10 mg por día o la fluticasona por vía inhalatoria, en dosis de 880 µg dos veces por día.
El formoterol es un fuerte broncodilatador, al inducir la relajación del músculo liso bronquial. El fármaco tiene poca afinidad por los receptores adrenérgicos beta-1 y actividad insignificante sobre los receptores alfa adrenérgicos. La duración del efecto del formoterol es similar a la del salmeterol (12 horas o más); sin embargo, el efecto sucede más rápidamente (3 minutos o más en comparación con 10 minutos o más).
En un estudio, la combinación de M/F en dosis de 400/10 µg, respectivamente, se asoció con los mismos efectos que la monoterapia con 10 µg de formoterol, en términos de las modificaciones en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) en el transcurso de las 12 horas posteriores a la terapia.
En un estudio abierto de 52 semanas en pacientes de 12 años o más, la disminución promedio del cortisol plasmático (ABC24) en la semana 26 fue de 37.5% en los enfermos que recibieron M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día, de 33.3% en los pacientes tratados con M/F 400/10 µg dos veces por día, de 28.8% en los sujetos asignados a fluticasona/salmeterol en dosis de 250/50 µg dos veces por día y de 22.3% en los individuos que recibieron fluticasona/salmeterol 500/50 µg dos veces por día. Las disminuciones correspondientes en la semana 52 fueron de 2.2%, 29.6%, 16.7% y 32.2%, respectivamente.

Propiedades farmacocinéticas

La exposición sistémica a la mometasona por vía inhalatoria, luego de una única dosis de 400 µg y de dosis múltiples de 200 a 800 µg, es mínima e inferior aun cuando se la administra por medio de inhaladores MDI respecto de dispositivos DPI. La mometasona se une en un 98% a 99% a las proteínas del plasma. La mayor parte de la mometasona que se administra por vía inhalatoria se deglute y se elimina sin cambios por las heces. La mometasona absorbida es metabolizada por la CYP3A4.
La mayor parte del formoterol inhalado se deglute y se absorbe por el tracto gastrointestinal; se une en un 61% a 64% a las proteínas plasmáticas. El formoterol que se absorbe es metabolizado esencialmente por glucuronidación o por el sistema enzimático hepático citocromo P450, isoenzimas 2D6, 2C19, 2C9 y 2A6.
Luego de la inhalación de M/F, el tiempo hasta la concentración máxima de la mometasona (tmáx) es de 0.5 a 4 horas en los voluntarios sanos y de 1 a 2 horas en los enfermos con asma. El tmáx del formoterol es de 0.17 a 0.5 horas y de 0.58 a 1.97 horas, respectivamente.
En una investigación en 60 sujetos con asma, la concentración máxima de mometasona y formeterol, en estado de equilibrio, fue de 19.4 pg/ml y 28.3 y pmol/l, respectivamente, en los enfermos tratados con 200/10 µg dos veces por día y de 56.8 pg/ml y 36 pmol/l, en el mismo orden, en los pacientes asignados a 400/10 µg dos veces por día. El ABC0-12 h en el primer grupo fue de 174 pg h/ml para la mometasona y de 153 pmol h/l para el formoterol, en tanto que, en los enfermos que recibieron 400/10 µg dos veces por día, los valores correspondientes fueron de 542 pg h/ml para la mometasona y 203 pmol h/l para el formoterol.
La vida media de la mometasona, cuando se administra M/F, es de 25 horas. En un estudio en voluntarios sanos, no se encontraron indicios de interacciones entre la mometasona y el formoterol. La eficacia y tolerabilidad de M/F se confirmó en pacientes de 12 años o más. En los enfermos de 65 años o más, no se requieren ajustes de dosis.
La combinación de M/F debe utilizarse con mucha precaución en los pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos u otros fármacos que prolongan el intervalo QT o en los enfermos que interrumpieron el tratamiento con estos fármacos en el transcurso de las 2 semanas previas. Igualmente, la terapia con M/F debe ser muy cuidadosa en los sujetos que utilizan fuertes inhibidores de la CYP3A4; en esta situación, los niveles séricos de la mometasona pueden aumentar en forma considerable.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la M/F se evaluó en 3 estudios en fase III, de 12 y 26 semanas de duración, aleatorizados, a doble ciego, y controlados con placebo o comparadores activos en pacientes de 12 años o más con asma persistente tratados previamente con dosis bajas (n = 746), intermedias (n = 781) o altas (n = 728) de CI. En la presente revisión, el autor resume los hallazgos de los dos ensayos que reclutaron adultos o adolescentes, sin control adecuado del asma a pesar del tratamiento con dosis intermedias (ensayo I) o altas de CI (ensayo II).
En el ensayo I, se comparó el tratamiento con M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día, respecto de la monoterapia con mometasona y formoterol en las mismas dosis y placebo, en tanto que, en el ensayo II, se evaluó la eficacia de la M/F en dosis de 400/10 µg dos veces por día con la misma dosis de mometasona, como monoterapia; un grupo recibió M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día. Todos los preparados se administraron mediante inhaladores MDI. En ambos estudios, los criterios principales de valoración fueron los indicadores inflamatorios y respiratorios del asma.

Resultados del ensayo I

La terapia con M/F (200/10 µg dos veces por día) retrasó en forma significativa (p < 0.001) la mediana de tiempo hasta la primera exacerbación asmática (EA), en comparación con la monoterapia con formoterol o placebo. La mometasona en dosis de 200 µg dos veces por día fue superior al formoterol y al placebo. La mediana del intervalo hasta la primera EA fue de 92 días en los enfermos asignados a formoterol y de 131 días en los pacientes tratados con placebo, pero no se pudo determinar en el grupo de M/F o mometasona, ya que menos del 50% de los enfermos de estos dos últimos grupos presentaron EA.
Un número significativamente inferior de pacientes tratados con M/F o mometasona presentaron una o más EA (disminuciones del VEF1 del 20% o más o del flujo espiratorio máximo [FEM] de 30% o mayor en dos o más días consecutivos), respecto de los enfermos asignados a formoterol o placebo. El mismo patrón se observó al considerar la necesidad de tratamiento con corticoides por vía sistémica o de consultas de urgencia.
El porcentaje de enfermos que tuvieron EA moderadas fue significativamente más bajo en el grupo de M/F (46.1%) o mometasona (50%) en comparación con los pacientes asignados sólo a formoterol (67.3%) o placebo (70.9%). La combinación de M/F fue más eficaz (p ≤ 0.017) que los respectivos componentes individuales y que el placebo en términos de la mejoría de la función pulmonar (aumento del ABC12 del VEF1), en los enfermos con asma no controlada a pesar del tratamiento con dosis intermedias de CI.
La mejoría del VEF1 se comprobó a los 5 minutos de la primera dosis de M/F; el beneficio máximo se observó a las 2 a 3 horas y se mantuvo durante las 12 horas del intervalo entre las dosis. El VEF1 mínimo mejoró sustancialmente más en el grupo de M/F respecto de los enfermos tratados con mometasona, formoterol o placebo en varios momentos de evaluación.
El tratamiento combinado indujo mejorías más importantes del FEM matutino, respecto de los otros grupos. El control del asma fue considerablemente más importante en los enfermos tratados con M/F en comparación con los sujetos que recibieron cada uno de los fármacos por separado y placebo, a juzgar por las modificaciones en el Asthma Control Questionnaire. La calidad de vida mejoró considerablemente más en los enfermos asignados a la terapia combinada con M/F, en comparación con los pacientes tratados con formoterol o placebo, pero no respecto de los individuos que recibieron sólo mometasona. El incremento promedio desde el inicio hasta la semana 26 en el Asthma Quality of Life Questionnaire with Standarized Activities (AQLQ-S) fue de 0.61, 0.50, 0.31 y 0.36 en el grupo de M/F, mometasona, formoterol y placebo, respectivamente.

Resultados del ensayo II

La terapia combinada con M/F superó en eficacia a la monoterapia con mometasona en términos de la mejoría de las variables espirométricas, en los enfermos con asma no controlada a pesar del tratamiento con CI en dosis altas. En la semana 12, el aumento promedio del ABC12 del VEF1, respecto de los valores basales, fue considerablemente mayor en los enfermos que recibieron M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día y 400/10 µg dos veces por día respecto de los individuos asignados a la monoterapia con mometasona en dosis de 400 µg dos veces por día. El efecto de la administración de M/F se observó a los 5 minutos, tanto en el día 1 como en la semana 12. La combinación de M/F (400/10 µg dos veces por día) superó en eficacia a la mometasona en el VEF1 mínimo en todos los momentos de valoración (p ≤ 0.04), en tanto que la M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día sólo fue más eficaz que la monoterapia con mometasona, en la cuarta semana (p = 0.027). Las dos dosis de terapia combinada se asociaron con mejorías más importantes del FEM matutino y vespertino, en todos los momentos de valoración (p ≤ 0.004).
Los enfermos asignados a las dos dosis de M/F tuvieron mejor control del asma, en comparación con los pacientes que sólo recibieron mometasona (p ≤ 0.014). La reducción promedio del ACQ desde el inicio hasta la semana 12 fue de 0.59, 0.58 y 0.42 puntos en el grupo de M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día; M/F 400/10 µg dos veces por día y mometasona, 400 µg dos veces por día, respectivamente.
La combinación de M/F en ambas dosis se asoció con reducciones sustanciales (p ≤ 0.006) del puntaje sintomático y del porcentaje de noches con despertares por síntomas asmáticos. Sin embargo, sólo la terapia con M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día redujo significativamente, respecto del tratamiento con mometasona (p = 0.019), la utilización promedio de BAAC en 24 horas. La calidad de vida mejoró considerablemente en los enfermos tratados con M/F en ambas dosis. El beneficio fue sustancialmente mayor en los enfermos asignados a M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día respecto de la monoterapia con mometasona. En la semana 12, no se registraron diferencias importantes entre los grupos en los cambios promedio del AQLQ(S), respecto de los valores basales. Sin embargo, al final del estudio, la mejoría fue más importante en los pacientes que recibieron M/F en dosis de 200/10 µg dos veces por día, respecto de los sujetos tratados con mometasona en dosis de 400 µg dos veces por día (p ≤ 0.017). El 12.4%, 12.2% y 18.3% de los enfermos tratados con M/F, 200/10 µg dos veces por día, M/F, 400/10 µg dos veces por día y mometasona, 400 µg dos veces por día presentaron una o más exacerbaciones asmáticas; las diferencias respecto de la monoterapia con mometasona fueron significativas para el grupo de M/F 200/10 µg dos veces por día. El 10%, 7% y 14% de los pacientes de los mismos grupos presentaron exacerbaciones asmáticas, definidas por una reducción del VEF1 > 20%, en tanto que el 2%, 3% y 5% de los enfermos, en el mismo orden, tuvieron deterioro de la enfermedad que motivó la utilización de corticoides sistémicos.

Tolerabilidad

En 5 estudios de 12 a 52 semanas de duración, se analizó la tolerabilidad de la terapia con M/F, administrada con inhaladores presurizados MDI. Tres de estas investigaciones abarcaron 1 913 pacientes de 12 años o más con asma persistente, tratados previamente con dosis intermedias o altas de CI. Por lo general, la administración de M/F en las dosis aprobadas por hasta 52 semanas se toleró bien; el perfil de toxicidad fue semejante al referido para cada uno de los componentes por separado; no se produjeron efectos adversos inesperados. El tratamiento corto o prolongado no indujo cambios importantes en los estudios de laboratorio, en el electrocardiograma o en los signos vitales.
La nasofaringitis, la sinusitis y las cefaleas fueron los efectos adversos más comunes en el contexto del tratamiento con M/F en ambas dosis (frecuencia de 3% o mayor). No se registraron efectos adversos graves. En el ensayo de 52 semanas de duración, el perfil de seguridad de la M/F fue semejante al de la combinación de propionato de fluticasona más salmeterol. La disfonía, las cefaleas, el temblor, la bronquitis y la estomatitis aftosa fueron los efectos adversos más frecuentes, con una incidencia de 1.5% a 4.1%. La frecuencia de candidiasis fue baja (igual o inferior a 1%). Cuatro pacientes tratados con M/F en dosis de 400/10 µg dos veces por día presentaron alteraciones oculares (3 enfermos tuvieron trastornos del cristalino y el cuarto paciente presentó hipertensión ocular), posiblemente vinculadas con el tratamiento.

Dosis y administración

La M/F debe administrarse en dosis de 200/10 µg dos veces por día en los enfermos tratados previamente con dosis intermedias de CI y de 400/10 µg dos veces por día en los pacientes que recibían dosis altas de CI. La combinación de M/F está indicada en los enfermos de 12 años o más. El autor concluye que el preparado no debe utilizarse para el alivio rápido de los síntomas agudos.

Ref : NEUMO, PEDIAT, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología - Pediatría