Eficacia, Seguridad y Rentabilidad del Uso Simultáneo de Aspirina e Inhibidores de la Bomba de Protones

• AUTOR : Sylvester K, Jeng J, Mehra M
• TITULO ORIGINAL : Esomeprazole and Aspirin Fixed Combination for the Prevention of Cardiovascular Events
• CITA : Vascular Health and Risk Management (9): 245-254, May 2013
• MICRO : El agregado de esomeprazol al tratamiento con aspirina en los enfermos con alto riesgo de presentar enfermedad péptica ulcerosa se asocia con una reducción significativa del riesgo de complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, el tratamiento combinado sistemático no parece rentable.

Introducción

En los pacientes con enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica, el tratamiento con dosis bajas de aspirina (75 a 325 mg por día) se asocia con una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares. De hecho, el beneficio en prevención secundaria ha sido confirmado en múltiples estudios; en cambio, la eficacia del tratamiento para la prevención primaria de eventos cardiovasculares es más discutida. En este contexto, la decisión de indicar la terapia con aspirina debe basarse en el equilibrio entre el riesgo de eventos isquémicos y la probabilidad de complicaciones hemorrágicas. En los estudios de casos y controles, la utilización de aspirina en dosis bajas se asoció con riesgo de hemorragia de 1.3 a 3.2. Si bien la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos no recomienda específicamente la administración de aspirina en prevención primaria, la American Heart Association (AHA) recomienda el uso de dosis bajas de aspirina en los pacientes que presentan un riesgo de 10% o mayor de eventos cardiovasculares a los 10 años. Igualmente, la US Preventive Services Taskforce (USPSTF) recomienda el tratamiento con aspirina en los hombres de 45 a 79 años, en quienes el beneficio de evitar un infarto agudo de miocardio (IAM) supera el riesgo de hemorragia gastrointestinal, como así también en las mujeres de 55 a 79 años con características similares. Para otras poblaciones, los umbrales óptimos de la terapia, en términos de riesgos y beneficios, difieren.

El tratamiento prolongado con aspirina, sin embargo, se asocia frecuentemente con complicaciones digestivas, especialmente dispepsia, las cuales suelen motivar la interrupción la terapia. El beneficio que se obtiene con el uso preventivo de aspirina, sin embargo, sólo se observa con el tratamiento sostenido. En un metanálisis de 6 estudios prospectivos con más de 50 000 pacientes, el cese de la terapia con aspirina aumentó considerablemente el riesgo de mortalidad, IAM, accidente cerebrovascular (ACV) y eventos cardiovasculares mayores. Los síntomas gastrointestinales, la enfermedad coronaria, la edad avanzada, el sexo femenino y el nivel educativo bajo son algunos de los factores que comprometen la adhesión al tratamiento con aspirina.

La utilización de protectores de la mucosa gástrica (misoprostol) y de agentes que suprimen la secreción ácida (antihistamínicos H2 e inhibidores de la bomba de protones [IBP]) suele ser una alternativa útil para reducir los efectos adversos gastrointestinales inducidos por la aspirina. En al menos dos estudios, la utilización de IBP redujo el riesgo de hemorragia en alrededor de 10 veces; estos fármacos, además, serían superiores a los antihistamínicos H2, en términos de la prevención de la hemorragia del tracto digestivo superior en los pacientes con síndromes coronarios agudos. Diversos estudios sugirieron la eficacia asociada con el tratamiento combinado con IBP en los enfermos, tratados con aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides (AINE), que presentan alto riesgo de sangrado, por ejemplo, los pacientes con antecedentes de enfermedad péptica ulcerosa (EPU), los enfermos de más de 65 años, los sujetos tratados simultáneamente con anticoagulantes o esteroides y los enfermos con artritis reumatoide que requieren dosis altas de AINE, entre otras situaciones. Incluso así, la administración simultánea de aspirina e IBP es infrecuente. En un estudio con más de 30 000 enfermos con esa indicación, sólo el 3.46% utilizaba ambos fármacos.

Recientemente fue aprobado en Europa un preparado con cubierta entérica que combina dosis bajas de aspirina (81 mg) y esomeprazol (20 mg). En el presente artículo se revisan las propiedades farmacológicas y clínicas de esta nueva modalidad terapéutica a partir de una búsqueda de los artículos publicados en MEDLINE y los Current Contents hasta 2013.

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Los estudios de este tipo son útiles para determinar si el uso de IBP disminuye la eficacia de la aspirina, en la prevención de eventos cardiovasculares. Una evaluación farmacocinética en 55 hombres y mujeres sanos de 27.1 años en promedio evaluó los efectos de el tratamiento aislado con 325 mg de aspirina, 40 mg de esomeprazol o la combinación de ambos durante 5 días; cada fase estuvo separada de la siguiente por 13 días. No se observaron interacciones farmacocinéticas en ningún caso. Los intervalos de confianza (IC) del 90% para las medias geométricas del área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo y de la concentración plasmática máxima estuvieron en el espectro de bioequivalencia, del 80% a 125%, cuando se comparó la aspirina en forma aislada, en comparación con la administración de aspirina más esomeprazol; lo mismo ocurrió para el IBP, utilizado como monoterapia o en simultáneo con aspirina. El tiempo hasta la concentración máxima y la vida media terminal también fueron similares para cada agente por separado o en combinación. En otro estudio abierto y transversal en 49 sujetos sanos de 28 años en promedio se confirmaron estas observaciones. En ambos trabajos se evaluaron dosis más altas de cada uno de estos agentes, en comparación con el preparado de dosis fijas, con el propósito de aumentar al máximo la posibilidad de encontrar interacciones farmacológicas.

En otra investigación se confirmó la ausencia de diferencias clínicamente importantes en la biodisponibilidad, cuando el esomeprazol se utilizó con aspirina sin cubierta o con aspirina, en comprimidos con cubierta entérica.

Sin embargo, los resultados de algunos estudios retrospectivos sugirieron una interacción farmacodinámica entre la aspirina y los IBP; estos últimos reducirían la eficacia antiagregante plaquetaria de la aspirina. Estos hallazgos, empero, no han sido confirmados en estudios prospectivos. En un trabajo más reciente, esta posible interacción se evaluó en voluntarios sanos tratados con 81 mg de aspirina, esomeprazol en dosis de 20 mg o la combinación de ambos fármacos (cada fase de terapia se prolongó por 5 días y estuvo separada de la siguiente por 14 días). Las interacciones farmacodinámicas se evaluaron con la prueba VerifyNow®; no se registraron diferencias en este ensayo entre los períodos de tratamiento, así como tampoco en el nivel de supresión del tromboxano B2.

Eficacia

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego, multinacionales y controlados con placebo analizaron la incidencia de EPU en pacientes de alto riesgo, tratados con esomeprazol y aspirina, en dosis de 75 a 325 mg por día durante 26 semanas. En ambos trabajos, el criterio principal de valoración fue la aparición de úlceras gástricas o duodenales, confirmadas en la endoscopia.

En el estudio ASTERIX se determinó la eficacia de 20 mg diarios de esomeprazol en la reducción del riesgo de EPU, en pacientes tratados en forma continua con dosis bajas de aspirina en el contexto de la prevención secundaria cardiovascular. Los participantes fueron asignados al tratamiento con esomeprazol o placebo, en combinación con aspirina. El análisis preliminar en 991 enfermos reveló una reducción relativa del riesgo de aparición de úlceras digestivas del 71% en relación con el esomeprazol, respecto del placebo. Durante las 26 semanas del estudio, el 5.4% de los pacientes asignados a placebo presentaron úlceras gástricas o duodenales, en comparación con el 1.6% de los enfermos que recibieron esomeprazol (p = 0.0007); el beneficio se observó a partir de la octava semana del estudio. Sólo un sujeto de cada grupo presentó una lesión ulcerosa de más de 10 mm. La incidencia de úlceras de 5 a 10 mm y de esofagitis erosiva también fue más baja en los sujetos que recibieron esomeprazol. La frecuencia de ardor epigástrico y pirosis fue más baja en estos enfermos.

En el estudio OBERON se incluyeron enfermos con alto riesgo de hemorragia digestiva, tratados con dosis bajas de aspirina, como prevención primaria o secundaria de eventos cardiovasculares. Los pacientes fueron asignados a placebo o al tratamiento con 20 o 40 mg diarios de esomeprazol, en combinación con aspirina. Se comprobó una reducción relativa del riesgo de EPU del 85% en los pacientes que recibieron 40 mg de esomeprazol (1.5%), respecto de los sujetos asignados a placebo (7.4%) y una disminución del riesgo del 80% en los pacientes que utilizaron esomeprazol, en dosis de 20 mg por día (1.1%), respecto del grupo placebo. La reducción absoluta del riesgo fue de 6.3% y 5.9% en los pacientes que recibieron 40 mg y 20 mg diarios de esomeprazol, respectivamente. En todos los grupos de ambos estudios, las úlceras gástricas fueron más frecuentes que las úlceras duodenales. Los análisis post hoc de ambas investigaciones confirmaron la eficacia del esomeprazol, independientemente de la dosis de aspirina (75 a 100 mg, respecto de 101 a 325 mg diarios). Los índices de adhesión a la terapia con esomeprazol y placebo fueron de 85% en el ASTERIX y de 94% en el OBERON. En conjunto, estas investigaciones sugieren que en los enfermos con riesgo moderado a alto de EPU, en quienes es necesario el tratamiento con aspirina, la administración simultánea de esomeprazol, en dosis de 20 o 40 mg por día, es eficaz. Cabe destacar, sin embargo, que los pacientes fueron seguidos por 26 semanas, en tanto que en la práctica, el tratamiento con aspirina debe mantenerse de por vida.

Seguridad y tolerabilidad

En los dos estudios mencionados con anterioridad, la combinación de esomeprazol y aspirina se toleró bien. Los efectos adversos no se asociaron con la terapia con esomeprazol. En el estudio OBERON se produjeron efectos adversos que motivaron la interrupción de la terapia en el 3.7% de los enfermos tratados con 40 mg de esomeprazol, en el 4.6% de los pacientes que recibieron 20 mg de esomeprazol y en el 5.2% de los sujetos asignados a placebo. Las manifestaciones adversas más frecuentes fueron los síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, dolor en la parte superior del abdominal, constipación y dispepsia), las cefaleas, los mareos, las infecciones del tracto respiratorio superior, el dolor lumbar, las infecciones del tracto urinario y la hipertensión arterial. Globalmente, el 2.5% de los efectos adversos fue de tipo cardíaco, sin diferencias significativas entre los grupos.

En el ASTERIX, los efectos adversos graves más comunes fueron los trastornos cardiovasculares. Los datos en general sugieren que la combinación de esomeprazol con dosis bajas de aspirina es segura. Sin embargo, el perfil de seguridad del tratamiento prolongado con IBP merece especial atención. De hecho, los estudios epidemiológicos sugirieron un mayor riesgo de fracturas vertebrales y de cadera y un aumento del riesgo de infecciones por gérmenes sensibles a pH ácido, por ejemplo Clostridium difficile, como así también de neumonía.

Posibles interacciones farmacológicas entre el esomeprazol y otros agentes cardiovasculares

El esomeprazol es metabolizado por la CYP2C19. En los pacientes con enfermedad coronaria, el clopidogrel y la aspirina a menudo se utilizan en simultáneo; el clopidogrel es una prodroga, metabolizada por la CYP2C19 al metabolito activo. En 2009, la FDA alertó en contra del uso concomitante de esomeprazol u omeprazol más clopidogrel, en función de los datos farmacocinéticos y sobre la actividad plaquetaria. En cambio, para otros IBP, la información es más limitada. Incluso así, el pantoprazol sería más seguro que el omeprazol. En una revisión sistemática se incluyeron 18 estudios de función plaquetaria y de 33 trabajos clínicos en enfermos con síndromes coronarios agudos; el 70% de los primeros reveló una reducción de la actividad antiagregante del clopidogrel en relación con el uso simultáneo de IBP, en tanto que los resultados de los trabajos clínicos fueron muy heterogéneos.

El aumento del pH gástrico, inducido por los IBP, puede comprometer la absorción de otros fármacos, por ejemplo de la digoxina.

Rentabilidad del tratamiento combinado

Se han realizado diversos estudios de costo y eficacia para determinar si la terapia preventiva con aspirina e IBP se asocia con mayor adhesión al tratamiento, con mejor calidad de vida y con beneficios económicos. En general, los trabajos demostraron que la rentabilidad depende en forma considerable del riesgo de los enfermos. El tratamiento sistemático con IBP en todos los pacientes que utilizan aspirina no sería rentable, debido al riesgo bajo de hemorragia gastrointestinal; por el contrario, en los enfermos que presentan un mayor riesgo de dicha complicación, la terapia combinada sería beneficiosa en términos de costo y eficacia.

Discusión y conclusiones

Diversos estudios mostraron que el agregado de esomeprazol al tratamiento con dosis bajas de aspirina, en los enfermos con riesgo alto de presentar EPU, reduce considerablemente el riesgo de esta complicación. El agregado de esomeprazol fue igual de eficaz en la prevención cardiovascular primaria y secundaria. Los resultados, sin embargo, se obtuvieron en estudios de corta duración; la eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo todavía no se conocen. En cualquier caso, concluyen los expertos, la utilización de aspirina e IBP en comprimidos separados sería más apropiada ya que permitiría el ajuste de la dosis de cada uno de estos agentes. La terapia combinada en dosis fijas en un único comprimido, sin embargo, podría asociarse con una mayor adhesión al tratamiento prolongado.

Ref : GASTRO, FARMA, ESOPRAZOL.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología