Eficacia, Seguridad y Tolerabilidad de la Desvenlafaxina para el Tratamiento Ambulatorio de Pacientes con Depresión Mayor

• AUTOR : Liebowitz MR, Manley AL, Tourian KA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy, Safety, and Tolerability of Desvenlafaxine 50mg/day and 100 mg/day in Outpatients with Major Depressive Disorder
• CITA : Current Medical Research and Opinion 24(7):1877-1890, Jul 2008
• MICRO : El tratamiento con desvenlafaxina, incluso en dosis de 50 mg/día, alivia los síntomas de la depresión mayor en adultos que reciben terapia ambulatoria, en comparación con placebo, con buena seguridad y tolerabilidad.

Introducción

Se estima que de 33 a 35 millones de adultos estadounidenses tendrán al menos un episodio de depresión mayor durante su vida. Esta enfermedad, crónica e incapacitante, representa la segunda causa más importante de reducción de los años de vida ajustados por discapacidad en hombres y mujeres de 15 a 44 años. Los tratamientos con antidepresivos tienen un riesgo de sobredosis y efectos adversos graves, especialmente cuando se utilizan inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos. Existen alternativas más seguras y tolerables, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), que han mejorado el tratamiento de la depresión mayor, pero se estima que sólo el 22% de estos pacientes considera que su tratamiento es adecuado. La venlafaxina fue el primer IRSN en ser aprobado para el tratamiento de esta enfermedad, seguido de la duloxetina y luego la desvenlafaxina, metabolito activo de la venlafaxina. Esta última ha demostrado seguridad, tolerabilidad y eficacia en dosis fijas y flexibles de 100, 200 y 400 mg/día en varios estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo.

El efecto adverso más frecuente asociado con el tratamiento en 2 estudios de 8 semanas, en donde se administraron 400 mg/día de desvenlafaxina, fueron las náuseas, que representó la causa más común de abandono de la terapia. Otros efectos adversos fueron boca seca, sudoración, mareos, astenia, anorexia, insomnio, somnolencia y constipación. Se registraron aumentos leves, pero significativos en la presión arterial asociados con el tratamiento, en forma dependiente de la dosis, y podrían presentarse efectos adversos por abandono del tratamiento, especialmente náuseas, en dosis de 200 a 400 mg/día, al igual que en otros IRSN.

El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en dosis de 50 y 100 mg/día, en comparación con placebo, en pacientes ambulatorios con depresión mayor.

Pacientes y métodos

Se realizó un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, en fase III, controlado con placebo, en 25 instituciones de los EE.UU. Los individuos con depresión mayor recibieron placebo o bien dosis fijas de desvenlafaxina, de 50 o 100 mg/día durante 8 semanas. Aquellos incluidos en el grupo tratado con 100 mg/día recibieron inicialmente 50 mg/día, y la dosis se incrementó gradualmente hasta los 100 mg en el octavo día. Se recomendó una semana adicional de reducción de la dosis (de 100 mg/día a 50 mg/día, o de 50 mg a placebo) luego de la finalización del estudio. Se realizaron controles a los 7, 14, 21, 28, 42 y 56 días luego del inicio del ensayo y 2 visitas más a los 63 y 70 días del inicio, como seguimiento luego del abandono del tratamiento.

Se incluyeron personas de al menos 18 años que tuvieran diagnóstico de episodios únicos o recurrentes de depresión mayor según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), en tratamiento ambulatorio, sin rasgos psicóticos. La depresión mayor debía ser el cuadro psiquiátrico predominante y los síntomas depresivos, haber comenzado al menos 30 días antes de la primera evaluación. El puntaje en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D₁₇) debía ser > 20, con > 2 puntos en el primer ítem, y la gravedad según el puntaje de la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), > 4 (moderadamente enfermos).

Fueron excluidos del estudio los individuos que habían recibido desvenlafaxina anteriormente, aquellos con hipersensibilidad a la venlafaxina, los que presentaban alto riesgo de suicidio, según criterios clínicos, las embarazadas o en período de lactancia, los individuos adictos a drogas, aquellos que presentaran episodios maníacos, estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, diagnóstico de enfermedades psicóticas o bipolaridad, alteraciones de la personalidad, depresión por enfermedades orgánicas, antecedentes de convulsiones o enfermedades graves, los que utilizaran tratamientos prohibidos o en quienes se observaran alteraciones clínicas en el examen físico, el electrocardiograma o las pruebas de laboratorio.

Se determinó el puntaje en la HAM-D₁₇ al inicio del estudio, en una medición basal y en cada visita durante el período de estudio, y la escala CGI-I se aplicó para evaluar mejoría en cada visita, además de otras técnicas. Se registraron los efectos adversos en cada evaluación y al finalizar el estudio, y se realizó examen clínico y análisis de laboratorio de control el día 56 del estudio.

Resultados

Se evaluaron 703 pacientes, de los cuales 229 fueron excluidos del estudio. De los que fueron incluidos, 159 fueron asignados al grupo placebo, 158 al grupo de desvenlafaxina en dosis de 50 mg/día y, los restantes, al grupo de desvenlafaxina en dosis de 100 mg/día. La población por intención de tratar analizada consistió en 150, 150 y 147 pacientes, respectivamente. Durante el período de estudio, el 20% de los sujetos abandonó el ensayo.

Los puntajes en la HAM-D₁₇ revelaron una mejoría significativamente mayor en el grupo que recibió el fármaco en dosis de de 50 mg/día, en comparación con placebo, al final del tratamiento, pero en el grupo tratado con 100 mg/día se observaron diferencias entre los resultados de 3 análisis clínicos. Los puntajes en la HAM-D₁₇ fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con 50 mg/día, en comparación con placebo, desde la cuarta semana (14.0 contra 15.6, p = 0.019) y hasta el final del estudio (11.8 contra 13.7, p = 0.018).

El análisis de los puntajes de la CGI-I reveló que el 55.3% de los pacientes del grupo tratado con 50 mg/día de desvenlafaxina y el 55.8% de los que recibieron 100 mg/día tenían puntajes de 1 o 2, de gran mejoría, en comparación con el 46.7% de los individuos del grupo placebo, sin diferencias significativas en este análisis ni según la dosis utilizada cuando se efectuó el análisis de regresión logística. La proporción de pacientes en los que se observó una remisión fue significativamente mayor en el grupo tratado con 50 mg/día de desvenlafaxina que en quienes recibieron placebo (34% contra 24%, p = 0.027), sin diferencias significativas con aquellos tratados con 100 mg/día del fármaco (31%, p = 0.090).

De los 90 sujetos que abandonaron el estudio, 25 pertenecían al grupo placebo, 34 al que recibía 50 mg/día de desvenlafaxina y 31 al de la dosis de 100 mg/día. Se observaron efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento en 2.6%, 3.3% y 7.4% de los pacientes incluidos en estos tres grupos, respectivamente. La mayor proporción de abandono por efectos adversos se produjo en los grupos tratados con el fármaco, durante las 3 primeras semanas. El efecto adverso más frecuente fueron las náuseas, en 17%, 16% y 11% de los sujetos que recibieron 50 mg/día o 100 mg/día de desvenlafaxina o placebo, respectivamente, y sucedieron sobre todo en la primera semana de tratamiento. No hubo decesos durante el estudio, pero 9 pacientes tuvieron efectos adversos graves; de éstos, 5 recibían 50 mg/día de desvenlafaxina y, los restantes, 100 mg/día. Se observaron efectos adversos que motivaron el abandono del tratamiento en el 36% de los pacientes del grupo placebo, en el 50% de los tratados con 50 mg/día de desvenlafaxina y en el 49% del grupo de 100 mg/día. Se detectó un aumento significativo en el puntaje de aparición de estos eventos en el segundo grupo en comparación con el primero (+2.1, p = 0.001) luego de la primera semana de suspensión del tratamiento, pero no en la comparación de quienes recibieron 100 mg/día y el grupo placebo.

En los sujetos tratados con desvenlafaxina en cualquier dosis se observó, en promedio, disminución de los valores de bilirrubina entre el inicio y el final del estudio, mientras que sólo en quienes recibieron 100 mg/día del fármaco se detectaron aumentos de GGT, FAL y colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad. En comparación con placebo, estos grupos presentaron diferencias en FAL y colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, y en el grupo de 100 mg/día se observaron diferencias respecto del grupo placebo en relación con la bilirrubina, el colesterol total y los triglicéridos.

Se detectó una reducción de la frecuencia cardíaca en el grupo tratado con 50 mg/día de desvenlafaxina (-2.1 ppm, p < 0.01) y el grupo control (-2.7 ppm, p < 0.001) y un aumento en quienes recibieron 100 mg/día (+1.9 ppm, p < 0.05); este último presentó diferencias significativas respecto de los otros dos grupos (p < 0.001). El intervalo QRS fue significativamente más corto en el grupo tratado con 100 mg/día (-1.5 ms, p < 0.05), en comparación con los otros grupos, tanto al inicio como al final del tratamiento. El intervalo QT se prolongó desde inicio hasta el final del estudio en los pacientes tratados con 50 mg/día del fármaco (+7.3 ms, p < 0.001) y en quienes recibieron placebo (+6.3 ms, p < 0.01), y se acortó en 2.7 ms en los sujetos que recibieron 100 mg/día; la diferencia entre los dos primeros grupos y el último fue significativa (p < 0.001).

Discusión y conclusión

Los resultados del presente estudio sugirieron que el tratamiento con desvenlafaxina en dosis de 50 mg/día disminuye los síntomas de la depresión mayor en adultos que reciben terapia ambulatoria, en comparación con placebo, con buena seguridad y tolerabilidad. Los resultados son menos concluyentes en el caso del tratamiento con 100 mg/día, dado que existió discrepancia entre las pruebas de eficacia utilizadas.

La tolerabilidad de ambas dosis de desvenlafaxina, en general, fue buena, y los efectos adversos asociados con el tratamiento fueron menos frecuentes que en estudios previos que utilizaron dosis de 400 mg/día; también fueron menores las tasas de abandono del tratamiento por esta causa (3% a 7%). Las náuseas no fueron un efecto adverso especialmente frecuente, quizá porque, en todos los casos, el tratamiento comenzó con dosis de 50 mg/día, y se demostró que los efectos adversos se asocian con el inicio del tratamiento y no con la dosis utilizada o el aumento de ésta luego de la primera semana. En la mitad de los pacientes tratados con desvenlafaxina se observaron efectos adversos que motivaron el abandono del tratamiento, en comparación con el 39% de quienes recibieron placebo, incluso durante la primera semana posterior al final del estudio.

Ref PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría