Eficacia y Seguridad de Crenezumab en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Cummings J, Cohen S, Paul R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : ABBY: A Phase 2 Randomized Trial of Crenezumab in Mild to Moderate Alzheimer Disease
• CITA : Neurology 90(21):1889-1897, May 2018
• MICRO : El crenezumab, administrado en dosis elevadas, disminuye el deterioro cognitivo y el avance de la demencia en pacientes con cuadros más leves de la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

El control de la enfermedad de Alzheimer (EA) por medio de la unión de inmunoglobulinas, como la IgG1, a los depósitos constituidos por el péptido beta-amiloide (A-beta), se encuentra condicionado por la respuesta inflamatoria que induce el anticuerpo al activar los receptores Fc-gamma en la microglia, lo que se traduce en el desarrollo de siderosis, microhemorragias y edema cerebral de tipo vasogénico. Por ello, con el objetivo de evitar los efectos adversos antes mencionados, se desarrolló el anticuerpo monoclonal (AcMo) humanizado crenezumab, el cual es una IgG4, estructura que desplegaría su acción terapéutica sin alterar ciertas funciones de la microglia, como la fagocitosis y la eliminación de los oligómeros de A-beta, al ejercer un menor efecto en los receptores Fc-gamma. Cabe destacar que el crenezumab no solo interacciona con las placas seniles conformadas por fibrillas insolubles y oligómeros de A-beta, sino también con los monómeros y oligómeros solubles; estos últimos han sido postulados como las formas con mayor capacidad de provocar daño en el tejido cerebral. En particular, el crenezumab presenta una especificidad diez veces mayor en la interacción con los oligómeros, respecto de otras formas de A-beta.

El objetivo del presente trabajo consistió en evaluar la eficacia y seguridad del crenezumab en cuadros leves o moderados de EA.

Métodos

La población analizada comprendió a individuos, en la franja etaria de 50 a 80 años, con cuadros probables de EA de naturaleza leve o moderada (determinado por los criterios de National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke y Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association). Los participantes podían encontrarse bajo tratamiento con memantina o inhibidores de la colinesterasa, si habían experimentado la estabilización del cuadro en un período igual o superior a los 2 meses previos a la conformación de grupos de tratamiento, en una terapia comenzada en un intervalo ≥ 3 meses anteriores a dicha conformación. En particular, la evaluación de las diferentes escalas que caracterizan a los pacientes con EA debía presentar los siguientes puntajes: Clinical Dementia Rating- Sum of Boxes (CDR-SB) ≥ 0.5, Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog) Delayed Word Recall ≥ 5, Mini-Mental State Examination 4(MMSE) entre 18 y 26 puntos y Geriatric Depression Scale < 6. Se procedió entonces a establecer 2 grupos de tratamiento, de acuerdo con la utilización de una dosis baja o elevada del AcMo, en forma respectiva: administración de una dosis de 300 mg cada 2 semanas por vía subcutánea (SC) (n = 122 individuos) o la aplicación intravenosa (IV) cada 4 semanas de una dosis de 15 mg/ kg (n = 165 pacientes), con sus respectivos grupos controles (n = 62 y n = 84), los que utilizaron placebo (duración de la terapia: 68 semanas). En dichos grupos, se determinaron las modificaciones en los valores de los diferentes instrumentos de medición: CDR-SB, ADAS-Cog12 (escala con 12 ítems) y ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Activities of Daily Life), luego de 73 semanas, respecto de los puntajes iniciales, determinados en forma previa a la aplicación de los tratamientos.

En el análisis estadístico se utilizó el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas y el análisis de covarianza. Un valor de p < 0.05, determinó la significación estadística.

Resultados

Luego de la evaluación de la modificación de los puntajes de las escalas ADAS-Cog12, CDR-SB y ADCS-ADL en pacientes a los que se les administró crenezumab, respecto de lo registrado en aquellos que utilizaron placebo, se determinó una diferencia de 3.44 puntos entre grupos, con significación estadística (p = 0.036), al contrastar los valores de ADAS-Cog12 de los subgrupos de individuos que presentaban una sintomatología reducida (MMSE de 22 a 26 puntos). Dicha diferencia se observó solo en pacientes que recibieron la infusión IV de crenezumab (no se registraron cambios significativos luego de la aplicación SC del AcMo), lo que permitió alcanzar una mayor disminución en el deterioro cognitivo, respecto del placebo. Cabe destacar que al evaluar las variaciones observadas en la escala ADAS-Cog12, en el grupo al que se le administró el AcMo por vía IV, se determinó una menor disminución, en comparación con los puntajes registrados en el placebo, en los valores del subgrupo que presentaba cuadros leves o moderados de EA (MMSE: 18 a 26 puntos), en contraste, con los establecidos en pacientes que presentaban una sintomatología reducida (MMSE de 26 puntos; en forma respectiva: disminución del 16.8% y 53%). Por otra parte, si bien no se alcanzó una significación estadística en la diferencia entre grupos de las modificaciones registradas en los valores de la escala CDR-SB, se determinó un mayor efecto terapéutico del crenezumab (reducción en el avance de la demencia) en los pacientes con manifestaciones más leves de la enfermedad (MMSE: 26 puntos), respecto de aquellos con cuadros moderados o leves (disminución del 54.4% y 3.1%, respectivamente).

Es importante mencionar que al considerar las concentraciones iniciales de A-beta1-42, en el líquido cefalorraquídeo (LCR), en pacientes que recibieron crenezumab, respecto de las registradas en la semana 69 del estudio, se determinó una variación significativa en comparación con el control: – 170.50 pg/ml (p = 0.022) (tratamiento con infusión IV) y – 120.16 pg/ml (p = 0.017) (aplicación SC del Ac). Sin embargo, no se registró un efecto del crenezumab en las concentraciones en LCR de tau o tau fosforilada.

Por otra parte, no se detectó una diferencia sustancial entre la incidencia de efectos adversos leves o moderados, en pacientes tratados con crenezumab por ambas vías de administración y aquellos que utilizaban placebo. Asimismo, si bien se registró una mayor incidencia de efectos adversos graves (neumonía y episodios cardiovasculares), en pacientes que recibieron crenezumab en infusión IV y, casos de fallecimientos en los grupos en los que el AcMo fue aplicado por vía SC o IV), respecto del control, de acuerdo con las características de la población evaluada; se determinó que dichos efectos no fueron provocados por el tratamiento. Cabe destacar que se detectó, mediante imágenes por resonancia magnétic nuclear (RMN), un caso de edema cerebral de tipo vasogénico en el grupo que recibió la dosis elevada de crenezumab (individuo con homocigosis para APOE epsilon4) y otro de microhemorragias, que no se consideraron asociadas con el uso del AcMo (incidencia del 10.3% y 14.6% en los grupos tratados con crenezumab o que utilizaron placebo, respectivamente).

Discusión

El crenezumab, administrado por vía IV en dosis elevada, fue eficaz en disminuir el deterioro cognitivo y los síntomas de demencia en pacientes con cuadros más leves de EA (MMSE de 22 a 26 puntos), reducción que se acentuó con la menor gravedad de las manifestaciones clínicas. Cabe destacar que el crenezumab indujo un aumento en la concentración de Abeta1-42 en el LCR, sin embargo, se requieren estudios adicionales que establezcan los mecanismos subyacentes: una reducción en la eliminación del péptido, un mayor transporte al LCR o un incremento en la abundancia de las diferentes formas de A-beta. Por otra parte, el perfil de seguridad de crenezumab fue adecuado, ya que si bien se registró la presencia de efectos adversos graves como neumonía, su incidencia coincidió con los porcentajes característicos de la edad avanzada. Asimismo, la presencia de edema cerebral de tipo vasogénico asociado con la utilización de crenezumab fue inferior, de manera significativa (alcanzó del 0.2% al 0.4% de los casos), respecto de la provocada por la administración de distintos AcMo anti-A-beta (cercana al 55% en personas homocigotas para el genotipo APOE epsilon4).

Conclusión

La administración de dosis elevadas de crenezumab en etapas tempranas de la EA favorecería la eficacia del tratamiento, lo cual se encuentra sustentado por el efecto terapéutico que se alcanza con dosis altas del AcMo, aplicadas por vía IV, en los pacientes que presentan cuadros con una sintomatología más leve de la enfermedad. Esto deberá ser confirmado por futuros estudios.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología