Eficacia y Seguridad de Diferentes Formulaciones Orales de Ácido 5-Aminosalicílico (5-ASA) en la Colitis Ulcerosa

• TITULO : Eficacia y Seguridad de Diferentes Formulaciones Orales de Ácido 5-Aminosalicílico (5-ASA) en la Colitis Ulcerosa
• AUTOR : Feagan B, Chande N, MacDonald J
• TITULO ORIGINAL : Are There Any Differences in the Efficacy and Safety of Different Formulations of Oral 5-ASA Used for Induction and Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis? Evidence From Cochrane Reviews
• CITA : Inflammatory Bowel Diseases 19(9): 2031-2040, Ago 2013
• MICRO : Los resultados de este metanálisis demostraron que no hay diferencias en la eficacia o seguridad entre las diferentes formulaciones orales de ácido 5-aminosalicílico cuando se compararon en dosis equimolares.

 

Introducción

Las formulaciones de mesalamina oral constituyen la primera línea de tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) leve a moderadamente grave. También son eficaces en el mantenimiento de las remisiones. Se elaboraron diversas formulaciones de liberación sostenida, liberación retardada y prodrogas para liberar ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) al íleon distal y el colon para el tratamiento de la CU. Las formulaciones de liberación retardada están cubiertas con una resina que se disuelve a un pH superior a 7 o 6. Pentasa® es una formulación de liberación sostenida diseñada para la liberación controlada desde el duodeno hasta el intestino distal. La olsalazina y la balsalazida son prodrogas que contienen puentes azo, su absorción es deficiente en el tracto digestivo superior, pero son metabolizadas rápidamente por la flora intestinal en el intestino distal. La mesalamina MMX utiliza una tecnología basada en un sistema de matriz múltiple que libera en forma retardada y extendida la droga activa a lo largo del colon. Los estudios farmacocinéticos indican que la exposición sistémica a 5-ASA es similar para todas las formulaciones orales de 5-ASA, así como para las prodrogas. La eficacia y seguridad de las diversas formulaciones de mesalamina para el tratamiento de la CU se compararon con otras formulaciones de 5-ASA en diversos ensayos aleatorizados. Sin embargo, a pesar de las diferencias en los sistemas de liberación, hay pocas pruebas que indiquen que hay diferencias en la eficacia o seguridad de las distintas formulaciones de 5-ASA, aunque muchas de las investigaciones incluyeron muestras relativamente pequeñas, con poder estadístico limitado como para extraer conclusiones definitivas. Los metanálisis permiten obtener el poder estadístico necesario para detectar si existen diferencias en la eficacia o seguridad de las diferentes formulaciones de 5-ASA. El objetivo principal de esta reseña fue determinar si existen diferencias en la eficacia o seguridad de las formulaciones orales de 5-ASA.

 

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline, Embase y Cochrane Library hasta el 25 de febrero de 2013, sin restricciones de idioma o tipo de documento. También, se examinaron los artículos de revisión y las ponencias de los congresos en búsqueda de estudios adicionales. Se incluyeron los ensayos controlados y aleatorizados que compararon las formulaciones orales de 5-ASA para la inducción o el mantenimiento de las remisiones en la CU leve o moderada activa o quiescente, definida por una combinación de criterios clínicos, radiográficos, endoscópicos e histológicos. Los criterios de valoración fueron las medidas de mejoría clínica, endoscópica o global o la remisión completa y las recaídas. La duración mínima de las investigaciones debió ser de 4 semanas, mientras que, en las que evaluaron el mantenimiento, el mínimo fue de 6 meses. Los criterios principales de valoración fueron el fracaso para inducir una remisión clínica o global, el fracaso para inducir una remisión clínica o global o la mejoría y el fracaso para mantener una remisión clínica o global (recaída). Los criterios secundarios de valoración comprendieron la falta de adhesión terapéutica y los eventos adversos.

La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó con la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane. Se utilizaron los criterios Grading of Recommendations Assessment, Development and Evalution (GRADE) para evaluar la calidad global de los criterios principales de valoración. Los resultados de cada grupo de comparación se agruparon para determinar el riesgo relativo (RR), con los intervalos de confianza del 95% (IC). Los estudios se agruparon para el análisis si compararon dosis equimolares de 5-ASA orales. Se utilizó un modelo de efectos fijos para calcular el RR. Los resultados se registraron sobre la base de la intención de tratar. La presencia de heterogeneidad entre las investigaciones se evaluó mediante la prueba de chi al cuadrado y el estadístico I2 para determinar el grado de incongruencia. Cuando se detectó heterogeneidad significativa se utilizó un modelo de efectos aleatorios para calcular el RR. Por último, se realizaron análisis de sensibilidad para establecer la heterogeneidad significativa y el efecto de la exclusión de los ensayos de baja calidad.

 

Resultados

Se identificaron 17 estudios que evaluaron a 2 925 pacientes. Doce de los ensayos fueron sobre inducción de la remisión y cinco de mantenimiento de la remisión. Cuatro de las investigaciones fueron estudios de no inferioridad y los restantes de superioridad. La mayoría de los ensayos incluidos fue de alta calidad metodológica. El riesgo de sesgo fue bajo para la mayoría de los factores, aunque un estudio fue a simple ciego y tres de tipo abierto, pero incluyeron la endoscopia como criterio de valoración, lo cual puede proteger contra el sesgo de detección. Seis ensayos utilizaron métodos adecuados de asignación del enmascaramiento, mientras que 11 no los describieron. Once estudios no describieron los métodos utilizados para la aleatorización. Once ensayos (n = 1 968) evaluaron diferentes formulaciones de 5-ASA (balsalazida, Pentasa®, olsalazina, mesalazina MMX, mesalazina de liberación modificada, microgránulos de 5-ASA) y, como comparador, formulaciones de 5-ASA de liberación retardada en la inducción de la remisión. Ocho investigaciones (n = 1 647) utilizaron como criterio de valoración el fracaso para inducir la mejoría clínica/global. Cinco ensayos (n = 457) consideraron como criterios de evaluación el fracaso para mantener la remisión clínica o endoscópica a los 12 meses. Evaluaron diversas formulaciones de 5-ASA, como balsalazida, Pentasa® y olsalazina, y como comparador, formulaciones de 5-ASA de liberación retardada. Trece ensayos (n = 1 933) informaron el porcentaje de pacientes que presentó por lo menos un efecto adverso.

Este metanálisis indicó que no hubo diferencias en la eficacia o seguridad entre las diversas formulaciones orales de 5-ASA cuando se compararon dosis equimolares. No se encontraron diferencias entre las formulaciones orales de 5-ASA y las de 5-ASA de liberación retardada utilizadas como comparador en el fracaso para inducir la remisión clínica o global, el fracaso para lograr la mejoría clínica y el fracaso para mantener la remisión clínica/global a los 12 meses. El RR agrupado de fracaso para inducir la remisión clínica o global completa de todos los ensayos fue de 0.94 (IC 95%: 0.86 a 1.02); el análisis de sensibilidad que excluyó a 2 estudios con alto riesgo de sesgo arrojó resultados similares (9 ensayos, n = 1 681). El RR agrupado de fracaso para lograr la mejoría clínica para todos los estudios fue de 0.89 (IC 95%: 0.77 a 1.01); el análisis de sensibilidad que excluyó a un ensayo de alto riesgo de sesgo produjo resultados similares. El RR agrupado de recaída a los 12 meses fue de 1.01 (IC 95%: 0.80 a 1.28); el análisis de sensibilidad que excluyó a 2 estudios con alto riesgo de sesgo arrojó resultados similares. El análisis de subgrupo no mostró diferencias sustanciales en la eficacia. Tampoco se observaron diferencias significativas en las tasas de eventos adversos o abandono de las investigaciones debido a los efectos adversos. El 49% de los participantes del grupo de 5-ASA experimentaron por lo menos un efecto adverso, en comparación con el 50% de aquellos que recibieron el comparador (RR: 0.99, IC 05%: 0.92 a 1.08). En total, el 4.2% de los pacientes en el grupo de ASA abandonó las investigaciones debido a los efectos adversos, en comparación con el 4% de aquellos que recibieron el comparador. Las reacciones adversas más frecuentes comprendieron cefaleas, dolor abdominal, náuseas, flatulencias, distensión abdominal, diarrea, rinofaringitis o infecciones respiratorias, cuadros de tipo gripales, dispepsia, vómitos, erupciones cutáneas y empeoramiento de la CU.

La calidad global de la evidencia para los estudios de inducción de la remisión evaluada por el enfoque GRADE se calificó como moderada para los criterios principales y segundarios de valoración, debido al riesgo de sesgo en el análisis agrupado. Sin embargo, en el análisis de sensibilidad, cuando se excluyeron a los estudios con alto riesgo de sesgo, se produjeron resultados similares. La calidad global de la evidencia para el mantenimiento de la remisión con el enfoque GRADE se calificó como baja para el criterio principal de valoración debido al riesgo de sesgo en el análisis agrupado y a los datos dispersos.

 

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de este metanálisis indicaron que no hubo diferencias en la eficacia o seguridad entre las diversas formulaciones orales de 5-ASA, cuando se compararon dosis equimolares. En el análisis agrupado no se encontraron diferencias entre las formulaciones orales de 5-ASA (balsalazida, Pentasa®, olsalazina, mesalazina MMX, mesalazina de liberación modificada, microgránulos de 5-ASA) y las formulaciones de 5-ASA de liberación retardada utilizadas como comparador, en las tasas de remisión clínica, mejoría clínica y recaída a los 12 meses. El RR agrupado global no mostró diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos o abandono debido a las reacciones adversas. Todas las formulaciones de 5-ASA pueden considerarse seguras y eficaces para el tratamiento de la CU y terapéuticamente equivalentes en dosis equimolares. La mayoría de los efectos adversos fueron leves a moderados y los más frecuentes fueron flatulencias, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, rinofaringitis o infecciones respiratorias y cefaleas.

La posibilidad de sesgo fue juzgada como baja para la mayoría de los ítems evaluados. Sólo 3 estudios de tipo abierto y uno de diseño a simple ciego se juzgaron como de alto riesgo de sesgo, aunque incluyeron a la endoscopia como criterio de valoración, lo cual puede brindar protección contra el sesgo de detección.

En conclusión, los resultados de este metanálisis demostraron que no hay diferencias en la eficacia o seguridad entre las diferentes formulaciones orales de 5-ASA cuando se compararon en dosis equimolares. La mesalamina oral es una forma de tratamiento segura y eficaz para la CU leve a moderada o quiescente, independientemente de la formulación elegida. La elección de la formulación debe considerar a los factores que pueden mejorar la adhesión terapéutica, como la necesidad de una dosificación menos frecuente, el tamaño de los comprimidos o las cápsulas y el precio.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología