Eficacia y Seguridad de Dos Tratamientos Combinados con Bloqueantes de los Receptores de Angiotensina e Hidroclorotiazida

• AUTOR : Shiga Y, Miura S, Saku K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Efficacy and Safety of Single-Pill Fixed-Dose Combinations of Losartan/Hydrochlorothiazide and Valsartan/Hydrochlorothiazide in Patients with Hypertension (SALT-VAT Study)
• CITA : Internal Medicine 50(21):2477-2483, Nov 2011
• MICRO : El uso de combinaciones fijas de losartán (50 mg) e hidroclorotiazida (12. 5 mg por día) es más eficaz, en términos de la reducción de la presión arterial en 24 horas, que el tratamiento con dosis fijas de valsartán (80 mg) e hidroclorotiazida (6.25 mg por día). El primer preparado también es más seguro, en relación con los niveles séricos de ácido úrico y el cociente urinario de albúmina y creatinina.

Introducción

El control estricto de la presión arterial (PA) mejora la evolución cardiovascular y renal. Sin embargo, la mayoría de los enfermos con hipertensión arterial necesitan utilizar dos o más drogas para lograr las cifras deseadas de PA. En este sentido, los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) a menudo se utilizan en combinación con diuréticos del grupo de las tiazidas, con el objetivo de alcanzar el control de la PA. El uso de BRA y tiazidas está recomendado en diversas guías de tratamiento de la hipertensión arterial.

En Japón se dispone de siete preparados con dosis fijas de BRA e hidrolorotiazida (HCTZ) en un único comprimido; estos compuestos pueden agruparse en cuatro categorías. Los del grupo A incluyen dosis bajas de BRA y dosis muy bajas de HCTZ; el grupo B abarca los preparados con dosis intermedias de BRA y dosis bajas de HCTZ; los del grupo C consisten en dosis intermedias de BRA más dosis muy bajas de HCTZ, mientras que en el grupo D se incluyen los fármacos con dosis altas de BRA y dosis muy bajas de HCTZ. Los preparados de los grupos A y D se asocian con los efectos antihipertensivos más leves y más importantes, respectivamente.

La combinación de losartán en dosis de 50 mg/día más HCTZ en dosis de 12.5 mg/día (L/HCTZ) en comprimidos de dosis fijas (grupo B) es la más utilizada en Japón. De hecho, se ha visto que el uso de HCTZ en dosis de 12.5 mg/día es suficiente para lograr los efectos antihipertensivos máximos, cuando se utiliza en combinación con BRA; los efectos se vinculan con la dosis de HCTZ, hasta los 12. 5 mg diarios, y el uso de dosis más altas no se acompaña de beneficios adicionales. El losartán tiende a reducir los niveles séricos de ácido úrico en los pacientes con hipertensión arterial, mientras que la HCTZ se asocia con el efecto opuesto. Numerosos estudios mostraron que el ácido úrico representa un factor predictivo independiente de la mortalidad en los pacientes con enfermedad coronaria; otros trabajos revelaron que la combinación L/HCTZ se asocia con efectos protectores renales y metabólicos. El losartán, utilizado en simultáneo con HCTZ, puede contrarrestar el aumento de la concentración de ácido úrico en plasma, inducida por el diurético. El objetivo del presente estudio fue determinar si es posible cambiar el tratamiento con una combinación del grupo B (L/HCTZ) por un preparado del grupo C (valsartán 80 mg, más HCTZ, 6.25 mg [V/HCTZ]).

Pacientes y métodos

Fueron evaluados 33 pacientes con control adecuado de la PA luego del tratamiento durante 3 meses con L/HCTZ (fase A); los enfermos cambiaron luego a la terapia con V/HCTZ durante otros 3 meses (fase B) y, posteriormente, retomaron el tratamiento inicial (fase C). Se excluyeron los enfermos con hipertensión arterial secundaria, insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV de la New York Heart Association) y disfunción hepática o renal. Tampoco se evaluaron pacientes con antecedentes de alergia a alguno de los fármacos utilizados en el estudio, ni embarazadas.

Se efectuaron determinaciones de la PA sistólica (PAS), la PA diastólica (PAD), la frecuencia cardíaca y el peso corporal. Se tomaron muestras de sangre y orina al final de cada fase de terapia para la determinación de los niveles de proteína C-reactiva (PCR), colesterol asociado a lipoproteínas de alta y baja densidad (HDLc y LDLc, respectivamente), triglicéridos, ácido úrico, creatinina, glucemia en ayunas, hemoglobina glucosilada (HbA_1c), sodio, potasio, creatinina y albúmina. Se calculó el índice de masa corporal (IMC).

Se tuvieron en cuenta los antecedentes de dislipidemias, diabetes mellitus e hiperuricemia, el tabaquismo y los tratamientos utilizados. Las dislipidemias se establecieron en los enfermos con niveles séricos de LDLc ≥ 140 mg/dl, triglicéridos ≥ 150 mg/dl o HDLc < 40 mg/dl, como también en los pacientes tratados con agentes hipolipemiantes. La diabetes se definió con los criterios de la American Diabetes Association y en los enfermos que recibían fármacos hipoglucemiantes. La hiperuricemia se estableció en presencia de niveles séricos de ácido úrico ≥ 7 mg/dl y en los enfermos que utilizaban drogas para disminuir el ácido úrico.

Al final de cada etapa de tratamiento, los enfermos efectuaron monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) durante 24 horas; se calcularon los valores promedio para las 24 horas, matutinos, diurnos y nocturnos. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t, análisis de varianza y pruebas de Fisher. Las relaciones entre las variables se analizaron con correlaciones de Pearson y Spearman. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Los análisis finales se realizaron con los datos obtenidos en 17 hombres y 14 mujeres. La prevalencia de dislipidemias, diabetes e hiperuricemia fue de 48%, 10% y 23%, respectivamente. Los enfermos tenían 68 años en promedio, un IMC de 24 ± 3 kg/m² y valores promedio de PAS, PAD y frecuencia cardíaca de 120 ± 10 mm Hg, 69 ± 8 mm Hg y 70 ± 10 lpm, en ese orden. El 74%, 6% y 34% de los enfermos utilizaban antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes y estatinas, respectivamente. No se efectuaron modificaciones en estas terapias durante el estudio.

No se registraron cambios significativos en las cifras de PA y la frecuencia cardíaca valoradas en posición sentada en el consultorio al final de la fase A (120 ± 10/69 ± 8 mm Hg y 69 ± 8 lpm), al final de la fase B (122 ± 9/69 ± 8 mm Hg y 69 ± 8 lpm) y al final de la fase C (119 ± 9/67 ± 8 mm Hg y 68 ± 8 lpm).

En las MAPA, los valores promedio de la PA en 24 horas, la PA diurna y la PA nocturna disminuyeron significativamente entre las fases A y B (4/3 mm Hg, 5/3 mm Hg y 3/3 mm Hg, respectivamente). Los valores promedio de la PA de 24 horas, la PA matutina, la PA diurna y la PA nocturna descendieron significativamente entre el final de la fase B y la fase C (-5/-5 mm Hg, -4/-6 mm Hg, -5/-5 mm Hg y -6/-4 mm Hg, respectivamente). La utilización de L/HCTZ fue más eficaz que el uso de V/HCTZ en términos de la reducción de la PA por la mañana. Por lo tanto, la utilización de dosis muy bajas de HCTZ no fue suficiente para disminuir la PA matutina, en comparación con el tratamiento con dosis bajas de HCTZ.

No se registraron cambios importantes en los niveles séricos de creatinina, sodio, LDLc y HDLc, aunque sí en la concentración de ácido úrico, potasio y HbA_1c y en el cociente urinario de albúmina y creatinina (A/Cr). El tratamiento con V/HCTZ se asoció con incrementos significativos de la concentración sérica de ácido úrico y potasio y del cociente urinario A/Cr, al final de la fase B. Estos efectos adversos no desaparecieron en la siguiente fase (final de la fase C, con tratamiento con L/HCTZ), motivo por el cual los enfermos fueron seguidos durante otros 3 meses (fase extendida). Fueron necesarios 6 meses (al final de la fase extendida) para que los niveles de estas variables volvieran a los valores registrados al final de la fase A. Los resultados para el ácido úrico no se modificaron al excluir un enfermo que recibía un uricostático. Los niveles séricos de HbA_1c al final de las fases B y C fueron significativamente más bajos que los registrados al final de la fase A; en cambio, no se observaron diferencias sustanciales entre los valores obtenidos al final de la fase B y de la fase extendida.

Si bien no se encontraron correlaciones entre los cambios en la PAS de 24 horas y los cambios del cociente urinario A/Cr (delta = valor al final de la fase B menos el valor al final de la fase A; r = 0.199, p = 0.283), los cambios en el cociente urinario A/Cr se asociaron significativamente con las modificaciones en la PAD de 24 horas y la PAD diurna (r = 0.361, p = 0.046, y r = 0.481, p = 0.006, respectivamente). No se observaron correlaciones entre las modificaciones de los niveles séricos de ácido úrico y los cambios de la PAD de 24 horas (r = -0.260; p = 0.158) o los cambios en la PAS de 24 horas (r = -0.116; p = 0.535). Tampoco se observaron asociaciones entre los cambios en los niveles séricos de potasio y los cambios en la PAS de 24 horas (r = 0.179, p = 0.337) o las modificaciones en la PAD de 24 horas (r = -0.018; p = 0.664).

Discusión y conclusiones

En el presente estudio, la combinación de L/HCTZ fue más eficaz que el tratamiento combinado con V/HCTZ, en términos de la reducción de la PA de 24 horas y la PA matutina. Además, el cambio de L/HCTZ por V/HCTZ fue menos eficaz en relación con los niveles séricos de ácido úrico y del cociente urinario de A/Cr. El losartán sería el agente responsable de estas diferencias.

Debido a que los efectos antihipertensivos del losartán y el valsartán son similares, las diferencias observadas dependerían de la dosis de HCTZ; de hecho, en un estudio previo, la administración de HCTZ en dosis de 12.5 mg/día fue más eficaz que el uso de 6.25 mg diarios, y no se observaron diferencias importantes entre la utilización de 12.5 y 25 mg/día. Además, la combinación de ambos fármacos sería particularmente beneficiosa por los efectos aditivos y sinérgicos de dos agentes con distintos mecanismos de acción.

En un trabajo previo, el tratamiento con HCTZ en dosis de 12.5 mg/día, no así de 6.25 mg diarios, se asoció con aumentos significativos de la actividad de renina en plasma; este fenómeno sería contrarrestado por el losartán. Si bien todos los BRA inducen efectos comunes (de clase), los estudios recientes sugirieron que no todos estos agentes se asocian con los mismos beneficios, ya que algunos mecanismos se vincularían con la estructura molecular de cada droga en particular. El losartán se asocia con acción uricosúrica, al inhibir el transportador de urato 1. Por el contrario, el valsartán se acompaña de aumentos importantes de la concentración de ácido úrico.

Los beneficios observados con la combinación de L/HCTZ, en relación con la reducción matutina de la PA, serían particularmente importantes para la disminución del riesgo de infarto agudo de miocardio, muerte súbita cardíaca y accidente cerebrovascular, cuya incidencia es más alta entre las seis de la mañana y el mediodía, y se sabe que los sujetos que no presentan disminución nocturna de la PA (non-dippers) tienen riesgo aumentado de eventos cardiovasculares, respecto de los pacientes dippers. El tamaño reducido de la muestra fue una limitación importante del presente trabajo.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que el tratamiento con dosis fijas de losartán e HCTZ se asocia con reducciones significativas de la PA de 24 horas; además, este preparado es más seguro que la combinación con dosis fijas de valsartán e HCTZ.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología