Eficacia y Seguridad de Etoricoxib frente a Naproxeno en Pacientes con Espondilitis Anquilosante

• TITULO : Eficacia y Seguridad de Etoricoxib frente a Naproxeno en Pacientes con Espondilitis Anquilosante
• AUTOR : Balazcs E, Sieper J, Peloso P
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Clinical Trial to Assess the Relative Efficacy and Tolerability of Two Doses of Etoricoxib versus Naproxen in Patients with Ankylosing Spondylitis
• CITA : BMC Musculoskeletal Disorders 17(1):426-426, Oct 2016
• MICRO : El presente estudio demostró que las dosis de 60 mg y 90 mg de etoricoxib son clínicamente relevantes en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y no son inferiores a 1000 mg de naproxeno respecto de la reducción de la intensidad del dolor de la columna vertebral.

Introducción

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad vertebral inflamatoria crónica asociada con dolor vertebral, principalmente en la noche y al levantarse.

Durante décadas, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) se utilizaron para tratar el dolor y la inflamación y en la EA se recomiendan como tratamiento de primera línea. Más recientemente surgieron las terapias biológicas, que se asocian con mejoría significativa de la inflamación y de la capacidad funcional. Una revisión sistemática reciente demostró que los AINE y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) fueron eficaces en el control del dolor vertebral, las articulaciones periféricas y en la mejoría de la funcionalidad.

Los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la COX. La prostaglandina 2 promueve la actividad de los osteoclastos y osteoblastos en pacientes con EA, lo que causa formación ósea patológica. Los AINE pueden retrasar la progresión radiográfica en esta población, aparentemente, de manera más pronunciada con inhibidores selectivos de la COX-2, como el etoricoxib. Este fármaco también demostró beneficio terapéutico en pacientes con EA, así como en otros trastornos dolorosos crónicos.

Los autores realizaron el presente estudio para examinar la eficacia y el perfil de seguridad y tolerabilidad, en relación con la dosis de etoricoxib, en pacientes con EA mediante la comparación de 60 mg y 90 mg de etoricoxib con naproxeno, en dosis de 1000 mg, durante 6 semanas, y para evaluar el beneficio potencial de aumentar la dosis de etoricoxib a 90 mg en aquellos con respuesta inadecuada al dolor con el tratamiento con 60 mg.

Métodos

El estudio, que tuvo lugar en 187 centros de la Argentina, Austria, Bélgica, Canadá, Colombia, República Checa, Estonia, Finlandia, Francia, Alemania, Hungría, India, Lituania, México, Polonia, Rumania, Rusia, Eslovaquia, Sudáfrica, Taiwán, Reino Unido y los EE.UU.; comenzó en septiembre de 2010 y finalizó en noviembre de 2014. Fueron incluidos pacientes de ambos sexos, de al menos 18 años, con diagnóstico de EA de acuerdo con la Modified New York Criteria, que recibieron AINE durante al menos los 30 días previos al inicio del estudio. Durante el estudio se mantuvieron otras terapias antirreumáticas sin modificaciones de sus dosis. En cada visita se completó el Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), que incluye 6 preguntas respecto de la fatiga, el dolor espinal, el dolor o la tumefacción articular, las áreas de sensibilidad localizada y la duración y la gravedad de la rigidez matinal. Los sujetos debían tener un puntaje basal inferior a 77 mm en la pregunta 2 del BASDAI, acerca de la intensidad del dolor espinal (IDE), en una escala visual analógica (EVA) de 0 a 100 mm en la primera visita. Luego del período de reposo farmacológico de los AINE, administrados antes del estudio, los participantes debían cumplir los criterios de exacerbación antes de la aleatorización. Estos se definieron con un puntaje de la IDE > 40 mm luego de la discontinuación de los AINE al inicio, > 30% mayor que el puntaje de la IDE previo a la interrupción y > 12 mm más que la IDE anterior al abandono de los AINE. El estudio se dividió en dos partes y tuvo un diseño a doble ciego, comparativo y controlado. En la primera parte, de 6 semanas de duración, los investigadores compararon la eficacia de la administración de 90 mg de etoricoxib y 1000 mg de naproxeno; de 60 mg de etoricoxib y 1000 mg de naproxeno; y de 60 mg y 90 mg de etoricoxib. En la segunda parte, que duró 20 semanas, los autores evaluaron a los pacientes que permanecieron en tratamiento con 1000 mg de naproxeno, 90 mg de etoricoxib y 60 mg de etoricoxib y a aquellos que requirieron el incremento de la dosis de etoricoxib de 60 mg a 90 mg. En la segunda visita, los pacientes fueron aleatorizados a una de cuatro secuencias de tratamiento (tratamiento en la primera y en la segunda parte): primero, 1000 mg de naproxeno/1000 mg de naproxeno; segundo, 60 mg de etoricoxib/60 mg de etoricoxib; tercero, 60 mg de etoricoxib/90 mg de etoricoxib y, por último, 90 mg de etoricoxib/90 mg de etoricoxib.

El criterio principal de valoración fue la modificación promedio de la IDE, ponderada en el tiempo, durante 6 semanas. La hipótesis principal fue que la administración de 90 mg/día de etoricoxib no sería inferior a 1000 mg de naproxeno y que la de 60 mg/día de etoricoxib no sería inferior a 1000 mg de naproxeno respecto del criterio principal de valoración. Los criterios secundarios de valoración comprendieron la modificación promedio ponderada en el tiempo de la IDE en la primera parte del estudio (90 mg de etoricoxib frente a 60 mg), analizada en la población por intención de tratar modificada, y la modificación promedio de la IDE desde la semana 6 (EVA) durante las semanas 10 y 12 en pacientes con respuesta inadecuada a la administración de 60 mg de etoricoxib (mejoría < 50% en la IDE inicial en la semana 6). Otros criterios secundarios incluyeron la modificación promedio ponderada en el tiempo de la IDE luego de 26 semanas, la respuesta promedio ponderada en el tiempo en la Patient Global Assessment of Response to Therapy (PGART) en 6 semanas, la proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento por falta de eficacia en 6 semanas, la modificación promedio en la PGART desde la semana 6 hasta las semanas 10 a 12 y la modificación de la IDE en cada semana del estudio. Otros criterios de evaluación analizaron el puntaje compuesto del BASDAI y la duración y la gravedad de la rigidez matinal. Los efectos adversos fueron monitorizados hasta los 28 días posteriores a la última dosis de fármacos administrados en el estudio.

Resultados

En la primera parte del estudio, 1015 pacientes fueron aleatorizados a 60 mg de etoricoxib (n = 702), 90 mg de etoricoxib (n = 156) y 1000 mg de naproxeno (n = 157). De ellos, el 91% completó la primera parte de la evaluación. Las causas más frecuentes de interrupción del estudio fueron los eventos adversos y la falta de eficacia. Las tasas de discontinuación fueron bajas y similares entre los grupos. De los 919 pacientes que iniciaron la segunda parte del estudio, 314 continuaron con 60 mg de etoricoxib, 145 con 90 mg de etoricoxib, 142 con 1000 mg de naproxeno y 318 cambiaron de 60 mg a 90 mg de etoricoxib. Un total de 837 pacientes completó la segunda parte del estudio. El 70.9% de los sujetos aleatorizados fueron hombres, con edades comprendidas entre los 19 y 82 años (promedio: 45.2 años). En la primera parte, el 29.8% de los participantes presentaba artritis periférica crónica y el 24%, sacroileítis bilateral grado 4, evaluada por radiografía.

Para el criterio principal de evaluación, la modificación promedio ponderada en el tiempo de la IDE luego de 6 semanas en la primera parte de estudio, los resultados fueron similares para la administración de 60 mg de etoricoxib, 90 mg de etoricoxib y 1000 mg de naproxeno. Tanto el empleo de 60 mg como de 90 mg de etoricoxib demostró la no inferioridad, pero no la superioridad, sobre 1000 mg de naproxeno. La modificación promedio ponderada en el tiempo de la IDE inicial fue numéricamente superior para 90 mg de etoricoxib frente a 60 mg, luego de 6 semanas de tratamiento en la primera parte del estudio, pero no fue estadísticamente significativa. La respuesta promedio ponderada en el tiempo de la PGART fue similar entre los 60 mg de etoricoxib, 90 mg de etoricoxib y 1000 mg de naproxeno luego de 6 semanas en la primera parte del estudio. En los pacientes con respuesta inadecuada a 60 mg de etoricoxib en la primera parte, la modificación promedio entre las semana 6 y la 10 y la 12 en el puntaje de la IDE fue estadísticamente mejor en el grupo de respuesta inadecuada que cambió a 90 mg de etoricoxib (n = 178) respecto de aquellos que persistieron con la dosis de 60 mg (n = 175). La modificación promedio ponderada en el tiempo del puntaje de la IDE inicial fue similar entre etoricoxib administrado en un régimen de 60 mg/60 mg, etoricoxib en dosis de 90 mg/90 mg y naproxeno en dosis de 1000 mg/1000 mg luego de 26 semanas de tratamiento. La modificación promedio entre la semana 6 y las semanas 10 y 12 en la PGART fue similar entre el grupo de respuesta inadecuada que persistió en tratamiento con 60 mg de etoricoxib y los que cambiaron a la dosis de 90 mg de la misma droga.

Para la medición de la modificación de la media de los cuadrados mínimos ponderada en el tiempo en el BASDAI, la dosis de 90 mg de etoricoxib mostró la mayor modificación al final de la primera parte del estudio. En el mismo período, el 30% de los participantes presentó eventos adversos en proporción similar en cada grupo. Los eventos adversos más frecuentes fueron dolor en el abdomen superior, cefaleas e hipertensión. En la segunda parte, el 31% de los participantes presentó eventos adversos en proporción similar entre los grupos. Los eventos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis y cefaleas. En la segunda parte, un número mayor de sujetos tratados con la dosis de 90 mg o en aquellos en los que la dosis se incrementó a 90 mg de etoricoxib presentaron eventos adversos graves frente a aquellos asignados a 60 mg de etoricoxib o a naproxeno.

Discusión y conclusión

En el presente estudio, tanto la administración de 90 mg y 60 mg de etoricoxib resultó no inferior al empleo de 1000 mg de naproxeno respecto del criterio principal de valoración de la modificación promedio ponderada en el tiempo en el puntaje de la IDE en 6 semanas. Estos resultados se reiteraron en otros criterios de valoración, incluido el puntaje de la PGART y las discontinuaciones debido a falta de eficacia. Con respecto a la comparación entre las dosis de etoricoxib (de 90 mg y 60 mg) en la modificación promedio ponderada en el tiempo del puntaje de la IDE, los investigadores hallaron que la diferencia en el efecto no alcanzó las diferencias mínimas clínicamente significativas. Los demás criterios secundarios y terciarios de valoración mostraron eficacia similar entre las dosis en la primera parte del estudio. Entre el subgrupo que no tuvo una respuesta adecuada a la dosis de 60 mg de etoricoxib durante la primera parte, aquellos que recibieron 90 mg en la segunda parte demostraron mejoría promedio adicional en el puntaje de la IDE entre las semanas 6 y las 10 y 12 en comparación con los que continuaron con 60 mg. Si bien estos resultados fueron estadísticamente significativos, no fueron respaldados por los resultados de la PGART. En definitiva, mientras que la dosis de 90 mg de etoricoxib demostró eficacia previamente en pacientes con EA, los resultados de este estudio indicaron que 60 mg de etoricoxib es una dosis clínicamente relevante, que confiere eficacia para la mayoría de los pacientes. Según los investigadores, esto es importante, dado que una dosis mínima eficaz puede reducir la aparición de eventos adversos potenciales y la discontinuación del tratamiento. En el presente estudio, en general, todas las dosis fueron bien toleradas, sin hallazgos nuevos o inesperados respecto de la seguridad. No se observaron diferencias significativas en los eventos adversos entre los grupos de tratamiento. No obstante, los investigadores observaron un aumento pequeño en el número de eventos adversos graves en la segunda parte del estudio en los grupos de tratamiento de 90 mg y 60 mg/90 mg frente al grupo de 60 mg. La proporción de pacientes que presentó eventos trombóticos cardiovasculares o en el tracto gastrointestinal superior fue relativamente baja y esperada. Los eventos trombóticos cardiovasculares se produjeron en los grupos de etoricoxib, pero no en aquellos asignados a naproxeno. Sin embargo, la incidencia fue demasiado baja para evaluar el riesgo en forma adecuada.

El presente estudio demostró que etoricoxib, en dosis de 60 mg y 90 mg, es clínicamente relevante en el tratamiento de la EA y no resultó inferior a 1000 mg de naproxeno respecto de la reducción de la intensidad del dolor de la columna vertebral.

En conclusión, etoricoxib en dosis de 90 mg y 60 mg fue bien tolerado y no se identificaron cuestiones nuevas de seguridad. Los resultados obtenidos sugieren que etoricoxib en dosis de 90 mg y 60 mg controla el dolor en forma eficaz y que la dosis de 60 mg una vez por día es la mínima eficaz para la mayoría de los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor - Traumatología