Eficacia y Seguridad de la Administración Anual de Acido Zoledrónico para el Tratamiento de la Osteoporosis

• AUTOR : Black DM, Delmas PD, Cummings SR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : New England Journal of Medicine 356(18):1809-1822, May 2007
• MICRO : La infusión intravenosa anual de ácido zoledrónico se asocia con la disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas, con un adecuado perfil de seguridad y de tolerabilidad.

Introducción

Las fracturas representan una causa importante de discapacidad en las mujeres posmenopáusicas. Por otra parte, los costos de la atención médica vinculados con la osteoporosis superan los 18 000 millones de dólares anuales sólo en los EE.UU.

Los bisfosfonatos son el tratamiento principal de esta enfermedad y actúan por medio de la inhibición de la resorción ósea, por lo cual disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales. El alendronato y el risedronato forman parte de este grupo de fármacos y se asocian también con menor riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera en las mujeres con osteoporosis. Sin embargo, la adhesión al tratamiento por vía oral es baja, ya que cerca de la mitad de las pacientes abandona la terapia dentro del primer año, con menor eficacia en la prevención de fracturas y aumento de los costos en salud.

Por otra parte, la administración de una dosis única de ácido zoledrónico por vía intravenosa se ha relacionado con una menor tasa de recambio óseo y con el incremento de la densidad mineral ósea, que persiste por lo menos durante 12 meses.

Los autores se propusieron describir la eficacia de la aplicación anual de 5 mg de ácido zoledrónico durante un período de 3 años para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras regiones del esqueleto.

Pacientes y métodos

El estudio Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON) consistió en un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. En este trabajo se incluyeron mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, de entre 65 y 89 años, con el objetivo de recibir una infusión de 5 mg de ácido zoledrónico o placebo al comienzo del estudio, a los 12 meses y a los 24 meses. De manera concomitante, todas las participantes fueron tratadas con suplementos de calcio y vitamina D. Se consideró como criterio de inclusión un T-score < -2.5 en el cuello femoral en asociación con una fractura vertebral o sin ella o, bien, un T-score < -1.5 en asociación con al menos 2 fracturas vertebrales leves o una fractura moderada. Se admitió la participación de mujeres con antecedentes de uso previo de bisfosfonatos después de un período de reposo farmacológico, así como se permitió la utilización concomitante de otros fármacos empleados en el tratamiento de la osteoporosis (terapia hormonal, raloxifeno, calcitonina, tibolona, tamoxifeno, ipriflavonas, entre otros). En función de este tratamiento, las participantes fueron divididas en dos cohortes: el subgrupo 1, integrado por quienes no recibían tratamiento farmacológico, y el subgrupo 2, conformado por las pacientes tratadas con alguno de los fármacos permitidos.

Fueron excluidas las pacientes que habían recibido esquemas terapéuticos con hormona paratiroidea, fluoruro de sodio, esteroides anabólicos, hormona de crecimiento, corticoides o derivados del estroncio, así como aquellas con deterioro de la función renal, proteinuria o alteración de las concentraciones séricas de calcio.

Se definieron como criterios de valoración principal, la aparición de nuevas fracturas vertebrales (en el subgrupo 1) y de fracturas de cadera (en ambos subgrupos). Entre los criterios secundarios se incluyeron los cambios en la densidad mineral ósea de la cadera, el cuello femoral y la columna vertebral, así como las modificaciones en los parámetros de metabolismo óseo, tanto de reabsorción (telopéptido C del colágeno tipo 1) como de formación (fosfatasa alcalina ósea, propéptido N-terminal del colágeno tipo 1).

Con el objetivo de valorar la eficacia del tratamiento se efectuaron radiografías laterales de columna para la detección de fracturas, con técnicas convencionales y de morfometría cuantitativa. Asimismo, se realizaron determinaciones de absorciometría de rayos X de energía dual de la cadera en forma inicial y a los 6, 12, 24 y 36 meses. Por otra parte, se determinaron los parámetros bioquímicos de reabsorción y de formación ósea y se confeccionó un registro de los efectos adversos por medio de interrogatorio, de un examen físico y de las variables bioquímicas, como el hemograma y la función renal.

Todos los datos reunidos se analizaron estadísticamente mediante pruebas específicas. Para la mayor parte de los subanálisis se consideró como significativo un valor de p < 0.05 de dos colas.

Resultados

Participaron en total 7 765 mujeres, de las cuales 3 889 fueron tratadas con ácido zoledrónico y otras 3 876 recibieron placebo. La media de edad fue de 73 años. El 72% de las pacientes tuvo un T-score < -2.5 en el cuello femoral, mientras que la prevalencia de fracturas vertebrales alcanzó el 63%. Por otra parte, el 79% de la población estudiada correspondió al subgrupo 1; en cuanto al subgrupo 2 (n = 1 652), el 42% de sus integrantes recibía raloxifeno. Un total de 6 517 mujeres (84%) fue seguido durante el período de 3 años y 6 260 recibieron las 3 infusiones programadas.

De acuerdo con el análisis efectuado, la incidencia acumulada de fracturas vertebrales durante el lapso de 3 años fue de 10.9% (n = 310) en el grupo placebo, en comparación con el 3.3% (n = 92) entre quienes recibieron ácido zoledrónico (riesgo relativo: 0.30). Asimismo, la reducción del riesgo fue similar en los análisis realizados después de 1 y 2 años de seguimiento. En otro orden, la incidencia de fracturas de cadera se calculó en 2.5% (n = 88) entre las pacientes que recibieron placebo y en 1.4% (n = 52) para las mujeres tratadas con ácido zoledrónico, con una reducción del riesgo del 41% (hazard ratio: 0.59). Del mismo modo, en el análisis de los criterios secundarios de valoración, el ácido zoledrónico se asoció con la reducción significativa del riesgo de fracturas no vertebrales, de fracturas vertebrales y de todas las fracturas con repercusión clínica (p < 0.001 en todos los casos).

Además, los investigadores señalan que la densidad mineral ósea de la cadera, de la columna vertebral y del cuello femoral se incrementó de manera significativa en las pacientes que recibieron ácido zoledrónico (6.02%, 6.71% y 5.06%, respectivamente; p < 0.001 para todas las comparaciones con el placebo). En coincidencia, todos los parámetros de recambio óseo disminuyeron significativamente entre las mujeres tratadas con ácido zoledrónico (p < 0.001). Se destaca que, después de 6 y 12 meses de la realización de cada infusión, la concentración de estas moléculas fue similar y no se observaron descensos progresivos.

Por otra parte, el número de fallecimientos, los efectos adversos graves o la suspensión del esquema terapéutico como consecuencia de los efectos adversos resultaron similares en ambos grupos de tratamiento. De todos modos, los investigadores señalan que la prevalencia de efectos adversos fue significativamente superior entre las pacientes que recibieron ácido zoledrónico, en especial como corolario de una mayor cantidad de efectos relacionados con la infusión (cefalea, fiebre, mialgias, artralgias, síntomas similares a la gripe). Si bien una mayor proporción de enfermas tratadas con ácido zoledrónico presentó elevación de los niveles de creatinina sérica, en comparación con el grupo placebo (1.3% y 0.4%, respectivamente), aclaran que ese incremento fue transitorio, ya que el 85% de las mujeres afectadas recuperó los niveles iniciales dentro de los 30 días de la administración. Asimismo, agregan que los efectos adversos más frecuentes tuvieron una prevalencia significativamente mayor entre las mujeres que recibieron ácido zoledrónico, si bien la proporción de estas reacciones disminuyó durante las infusiones subsecuentes.

Por otra parte, la incidencia de arritmias resultó más elevada entre las mujeres tratadas con ácido zoledrónico (p = 0.003), con la inclusión de la fibrilación auricular grave (p < 0.001 para esta alteración en particular). No obstante, tanto la prevalencia de otros trastornos del ritmo cardíaco como de accidentes cerebrovasculares fue similar entre ambos grupos, aunque la mortalidad total en la cohorte que recibió ácido zoledrónico alcanzó el 0.5%, en comparación con el 0.3% en el grupo placebo (p = 0.15). Los investigadores destacan que no se describieron de modo espontáneo casos de osteonecrosis maxilar, mientras que la distribución proporcional de esta complicación, tanto a nivel maxilar como en la rodilla, resultó similar para ambas cohortes, de acuerdo con la base de datos del ensayo.

Discusión

Los expertos afirman que la administración anual de 5 mg de ácido zoledrónico en un período de 3 años se asoció con la reducción significativa en el riesgo de las fracturas secundarias a osteoporosis, con la inclusión de las contempladas en el criterio principal de valoración. Asimismo, esta disminución del riesgo alcanzó el 70% para las fracturas vertebrales, por lo cual fue superior a la obtenida con la utilización de bisfosfonatos por vía oral. Del mismo modo, se observaron modificaciones significativas en todos los criterios secundarios de valoración definidos (p < 0.001).

También, destacan que la administración anual parece asegurar un efecto prolongado durante 12 meses. En este contexto, señalan que muchas enfermas que reciben bisfosfonatos por vía oral interrumpen el tratamiento debido a que el fármaco debe ingerirse en ayunas, con un gran volumen de agua y con la necesidad de permanecer de pie durante al menos 30 minutos. De esta manera, consideran que la administración anual de una dosis única de ácido zoledrónico puede mejorar la eficacia en la práctica cotidiana. Asimismo, de acuerdo con las modificaciones observadas en los parámetros de metabolismo óseo, consideran que la magnitud de reducción en el proceso de remodelado permite incrementar la fortaleza ósea sin alterar la capacidad de remodelación.

Al igual que con la administración de otros bisfosfonatos por vía intravenosa, el ácido zoledrónico se asoció con la aparición de algunos efectos adversos relacionados con la primera infusión, si bien aclaran que los síntomas se resolvieron dentro de las primeras 72 horas y su prevalencia disminuyó con las dosis subsecuentes. Del mismo modo, sólo se describieron alteraciones leves y transitorias de la función renal, sin deterioro sistemático de los niveles de creatinina después de 3 años de seguimiento. En cuanto a la osteonecrosis maxilar, no se observaron casos informados de manera espontánea, por lo cual la administración anual de ácido zoledrónico por vía intravenosa, en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, parece asociarse con muy bajo riesgo de esta complicación.

En relación con la mayor incidencia de fibrilación auricular grave en el grupo de tratamiento, no se han definido los mecanismos biológicos que permiten asociar los bisfosfonatos con esta arritmia. Si bien el descenso de los niveles plasmáticos de calcio puede provocar arritmias, el ácido zoledrónico no se vincula con la alteración de este parámetro. Por otra parte, en un subanálisis con 559 mujeres en las cuales se realizó un electrocardiograma de control entre los días 9 y 11 del protocolo, no se describieron diferencias significativas en la prevalencia de arritmias entre las que recibieron placebo y aquellas tratadas con ácido zoledrónico. Por lo tanto, si bien la asociación puede ser fortuita, se propone una investigación más profunda en estudios futuros, así como un nuevo análisis de los datos de los ensayos disponibles.

Conclusiones

La administración anual de una infusión de ácido zoledrónico durante un período de 3 años se vincula con el descenso significativo y sostenido del riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras regiones del esqueleto, con un adecuado perfil de seguridad y buena tolerabilidad. Los autores concluyen que, debido a la escasa adhesión al tratamiento con bisfosfonatos por vía oral, la infusión anual de ácido zoledrónico representa una alternativa promisoria para reducir el riesgo de fracturas.

Ref : GINECO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología