Eficacia y Seguridad de la Carbamazepina por Vía Intravenosa

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Carbamazepina por Vía Intravenosa
• AUTOR : Klein P, Tolbert D
• TITULO ORIGINAL : Intravenous Carbamazepine: A New Formulation of a Familiar Drug
• CITA : Expert Review of Neurotherapeutics 17(9):851-860, Sep 2017
• MICRO : La carbamazepina por vía intravenosa es una formulación nueva para el tratamiento a corto plazo de las convulsiones focales y generalizadas. La valoración de los parámetros farmacocinéticos indicó que la exposición general y los niveles plasmáticos mínimos y máximos son bioequivalentes a la administración oral.

Introducción

Se estima que la epilepsia afecta a 50 millones de personas en todo el mundo y el 80% de los pacientes vive en países de escasos recursos. Desde su introducción en 1960 como fármaco antiepiléptico (FAE) de amplio espectro, la carbamazepina se ha utilizado por décadas, en todo el mundo, como terapia de primera línea para las convulsiones focales por su probada eficacia y accesibilidad. Si bien la aparición de FAE nuevos en 1990 disminuyó su utilización en los EE.UU., la Organización Mundial de la Salud la considera un fármaco esencial. La introducción de la carbamazepina por vía intravenosa (IV) posibilitó su administración en pacientes con contraindicaciones temporarias para la vía oral, como la cirugía, la disfagia, las alteraciones gastrointestinales, los trastornos psiquiátricos o el coma. En los pacientes con epilepsia con buen control de las convulsiones, la interrupción de los FAE por períodos cortos puede aumentar el riesgo de convulsiones potencialmente mortales y de eventos adversos, ya que la suspensión abrupta de una droga metabolizada por las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), sin el ajuste de los fármacos que se usan conjuntamente, puede cambiar la concentración plasmática de otras drogas, con riesgo de ineficacia o toxicidad. La Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó la formulación de carbamazepina para vía IV en octubre de 2016, para el uso a corto plazo (7 días o menos) y en reemplazo de la carbamazepina por vía oral, en pacientes adultos con convulsiones parciales con sintomatología compleja, convulsiones tónico clónico generalizadas o patrón convulsivo mixto (convulsiones parciales y tónico clónicas y otras convulsiones generalizadas o parciales).

En esta reseña se analizaron la farmacocinética, la biodisponibilidad y la tolerabilidad de la formulación de carbamazepina para administración IV.

Química de la carbamazepina

La carbamazepina es una molécula pequeña, con estructura similar a los antidepresivos tricíclicos, con un peso molecular de 236.27 e insoluble en agua. Para mejorar la solubilidad en agua y permitir la elaboración de la formulación IV se utilizó una matriz de ciclodextrina. Cada formulación IV de carbamazepina contiene 200 mg de la droga y 5000 mg de la matriz de ciclodextrina, sal sódica de sulfobutil éter beta ciclodextrina (SBECD) para una dilución en 100 ml de dextrosa al 5% o solución salina. La solución preparada puede almacenarse por un máximo de 4 horas si se mantiene a 20° C a 25° C, o un máximo de 24 horas si se conserva refrigerada entre 2° C a 8° C. Las infusiones se administran durante 30 minutos, cada 6 horas.

Farmacodinamia, farmacocinética y metabolismo

El mecanismo de acción de la carbamazepina se produce mediante el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje en las membranas celulares. La carbamazepina para administración oral se metaboliza lentamente y la absorción es variable, con una unión a proteínas que oscila entre el 65% a 85%. Las tasas de depuración iniciales son bajas, pero se duplican o triplican con la exposición continua debido a la autoinducción. El metabolismo sucede principalmente por la isoenzima CYP3A4 del sistema CYP450 a un metabolito activo, carbamazepina-10,11 epóxido (CBZ-E). En general, la concentración plasmática del metabolito es del 10% a 50% del componente madre y varía según la administración concomitante de anticonvulsivos, por lo que se considera innecesario su monitorización. La carbamazepina es un inductor enzimático del sistema CYP450 y puede ejercer interacciones farmacológicas con las drogas que se metabolizan por las isoenzimas de este sistema, como warfarina, digoxina, omeprazol y ciclosporina, y antipsicóticos, antidepresivos. La inducción enzimática de la carbamazepina depende de la dosis y el tiempo. El comienzo de la inducción se produce en días, pero la inducción máxima no se alcanza hasta las 3 a 5 semanas. Los niveles plasmáticos de algunas de las drogas administradas en forma concomitante son de hasta el 50% y se requiere una titulación ascendente para mantener el efecto terapéutico. La carbamazepina puede inducir su propio metabolismo (autoinducción), que es responsable de la reducción de la vida media de 35 horas, con una dosis única, a 10 a 20 horas, con las dosis múltiples. La interrupción de la administración de carbamazepina provoca el cese de la inducción enzimática, que puede incrementar los niveles plasmáticos de los fármacos administrados conjuntamente, con el riesgo de toxicidad si no se disminuye la dosis de la droga concomitante. Este proceso sucede más rápidamente que la inducción y las concentraciones plasmáticas de las drogas concomitantes aumentan 1 a 2 días luego de la interrupción de la carbamazepina.

La SBECD se depura en forma rápida por los riñones y la depuración plasmática es directamente proporcional a la depuración de creatinina. En los pacientes con disminución significativa en la depuración de creatinina puede producirse una acumulación de SBECD. La vida media de eliminación es de aproximadamente 1.6 hora.

Eficacia clínica

La eficacia clínica de la carbamazepina por vía oral, para las convulsiones parciales y generalizadas en pacientes adultos y niños, está bien establecida en ensayos clínicos con diseño a doble ciego y a largo plazo. En los estudios de por lo menos 48 semanas de duración, que evaluaron la monoterapia con carbamazepina, se logró la resolución de las convulsiones en un 60% a 67% de los sujetos adultos luego de 6 meses de tratamiento, en el 39% a 63% de los pacientes pediátricos y en el 38% a 63% en las poblaciones que comprendieron a adultos y niños.

Dos estudios clínicos, OV-1015 y 13181A, evaluaron la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la carbamazepina por vía IV. El primero fue un ensayo en fase I, multicéntrico, secuencial y de diseño abierto, efectuado en pacientes adultos con epilepsia, que evaluó la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la carbamazepina por vía IV en infusiones de 15 y 30 minutos en comparación con la administración oral. El segundo fue un estudio en fase III, multicéntrico, de diseño abierto, realizado en adultos con epilepsia, que comparó la eficacia y la tolerabilidad de la carbamazepina por vía IV, administrada en infusiones múltiples de 15 minutos y en una infusión de 5 minutos, con respecto a la carbamazepina por vía oral. Los criterios de inclusión de ambas investigaciones fueron la edad de 18 años o más, las convulsiones parciales complejas, tónico clónico generalizadas o mixtas, tratamiento con dosis estables de carbamazepina por vía oral durante por lo menos 14 días antes de la inclusión, así como de las drogas empleadas en forma concomitante. Se excluyeron aquellos con insuficiencia renal grave, alteraciones de la función hepática y QTc > 450 mseg. La infusión de carbamazepina por vía IV se realizó al 70% de la dosis diaria total oral, de acuerdo con un estudio farmacocinético preliminar. Los participantes de ambos estudios fueron 203: el 53% fueron mujeres, la edad promedio fue de 43 años y la mayoría (77%) era de raza blanca. Los FAE concomitantes más frecuentemente administrados fueron levetiracetam (24%), topiramato (14%) y lamotrigina (12%). Un total de 161 pacientes (73%) tenía función renal normal, 39 (19%) presentaron alteraciones renales leves y 3 (1.4%), alteraciones renales moderadas.

Debido a la menor biodisponibilidad de la carbamazepina oral, con respecto a la administración por vía IV, la dosis de esta última se estableció en el 70% de la dosis diaria total por vía oral en el inicio. La dosis promedio diaria para administración oral fue de 1017.4 mg y las dosis por vía IV fueron de 713 mg en el grupo de infusión de 30 minutos, de 931.7 mg y 653.9 mg en el de infusión de 15 minutos, y de 960 mg y 673.1 mg en los grupos de infusión de 2 a 5 minutos. Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina se verificaron en el inicio después de la administración oral, los días 1 y 7 después de la administración por vía IV de 30 y 15 minutos y el día 8 después de la administración por vía IV de 2 a 5 minutos. En general, la concentración plasmática de carbamazepina por vía IV fue similar a la observada luego de la administración oral. Los perfiles de concentración plasmática en función del tiempo de carbamazepina-E, con todas las infusiones por vía IV, fue levemente inferior respecto de la administración oral, probablemente debido al metabolismo de primer paso, pero los autores aclaran que se desconoce el significado clínico de esta diferencia. Los valores promedio del área bajo la curva en 24 horas (ABC0-24) y las concentraciones mínimas fueron similares con la administración oral y las distintas infusiones por vía IV, mientras que el ABC0-24 y las concentraciones máximas y mínimas de CBZ-E fueron entre un 17.6% a 29.2% inferiores que las encontradas con la carbamazepina oral y las infusiones por vía IV. En comparación con la carbamazepina para administración oral, los criterios de bioequivalencia se cumplieron para el ABC0-24, la concentración mínima para todas las infusiones por vía IV y para la concentración máxima luego de la infusión de 30 minutos. Se destaca que, si bien el ABC0-24 y las concentraciones mínimas luego de las infusiones por vía IV más cortas, de 15 minutos y 2 a 5 minutos, cumplieron los criterios de bioequivalencia para la carbamazepina por vía oral, los intervalos de confianza del 90% para la concentración máxima excedieron los límites superiores del rango aceptado entre 80% y 125%, por lo cual el tiempo de duración de la infusión recomendado fue de 30 minutos.

Tolerabilidad

El 58% de los pacientes tuvo por lo menos un efecto adverso durante la infusión; los más comunes fueron los mareos (19%), la somnolencia (6%) y las cefaleas (6%). La mayoría fue leve (78%) o moderada (16%). La menor frecuencia de efectos adversos se observó en el grupo de infusión de 2 a 5 minutos, probablemente debido a que solo se recibieron 4 infusiones en un día en comparación con 6 infusiones por día, por 5 a 7 días. El 2.4% de los pacientes abandonó los estudios (5 pacientes: 4 en el grupo de infusión de 15 minutos y 1 en el grupo de infusión de 30 minutos). En 25 pacientes se identificaron reacciones en el sitio de infusión; las más comunes fueron la extravasación, el dolor y celulitis (2% cada una). Durante el período de infusión, 3 sujetos (2%) comunicaron un evento adverso grave, pero ninguno se consideró relacionado con la droga en estudio, mientras que, luego de la infusión, 5 pacientes (2.4%) presentaron un evento adverso grave, pero solo la hemiparesia se relacionó con la droga en estudio.

El perfil de tolerabilidad de la carbamazepina por vía IV/SBECD fue similar entre los pacientes con función renal normal con deterioro leve y moderado, sin diferencias entre los grupos de infusión de 30 y 15 minutos, en tanto que las tasas de efectos adversos fueron inferiores en los grupos de infusión de 2 a 5 minutos.

Conclusión

La carbamazepina por vía IV es una formulación nueva, para el tratamiento a corto plazo de las convulsiones focales y generalizadas. La valoración de los parámetros farmacocinéticos indicó que la exposición general y los niveles plasmáticos mínimos y máximos de la carbamazepina por vía IV son bioequivalentes a la administración oral cuando se infunden al 70% de la dosis diaria total oral cada 6 horas en los pacientes con función renal normal. El ABC0-24 y las concentraciones máximas y mínimas de carbamazepina más CBZ-E (carbamazepina total) fueron similares, independientemente de la función renal o el tiempo de infusión. La carbamazepina por vía IV fue segura y bien tolerada en los pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve. Si bien también se hallaron resultados similares para la insuficiencia renal moderada, el tamaño escaso de la muestra impidió extraer conclusiones generales. Los efectos adversos fueron similares a los esperados con la dosis oral y la mayoría fue leve o moderada.

Especialidad: Bibliografía - Neurología