Eficacia y Seguridad de la Combinación de Ketoprofeno y Omeprazol

• AUTOR : Gigante A, Tagarro I
• TITULO ORIGINAL : Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Gastroprotection With Proton Pump Inhibitors: A Focus on Ketoprofen/Omeprazole
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(4):221-233, 2012
• MICRO : El preparado que combina dosis fijas de ketoprofeno y omeprazol fue el primero en ser aprobado para la protección de la mucosa gastrointestinal, en asociación con el uso de antiinflamatorios no esteroides, en los pacientes con artritis reumatoide, artrosis y espondilitis anquilosante.

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los fármacos más utilizados para el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. El efecto antiinflamatorio de los AINE es atribuible a la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, a la supresión de la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias. Sin embargo, debido a que las prostaglandinas que se generan por acción de la COX-1 ejercen efectos protectores sobre la mucosa gástrica, la inhibición de la COX-1 por los AINE afecta la función de barrera de la mucosa y el flujo sanguíneo microvascular y se asocia con mayor síntesis gástrica ácida. Estos mecanismos explican el mayor riesgo de daño gastrointestinal (GI) en asociación con el uso de los AINE.

La dispepsia, la pirosis, las náuseas, las úlceras gastroduodenales y las complicaciones ulcerosas (hemorragia, perforación y obstrucción) son los efectos adversos GI más comunes vinculados con los AINE. Todos ellos se asocian con consecuencias muy desfavorables en términos de morbilidad y mortalidad. Si bien la relación entre el uso de los AINE y la gastropatía se conoce desde hace tiempo, las estrategias preventivas disponibles se utilizan menos de lo necesario. Por ejemplo, en un estudio de observación realizado en Holanda, en 388 enfermos tratados con AINE, internados con hemorragia o perforación, como complicaciones de la enfermedad péptica ulcerosa (EPU), solo el 38% utilizaba medidas de protección. La falta de adhesión al uso de agentes que protegen la mucosa gástrica, por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antagonistas de los receptores H2 de la histamina (anti-H2) es otro factor que aumenta el riesgo de complicaciones GI entre los enfermos tratados con AINE. En el presente trabajo, los autores analizaron la prescripción simultánea de IBP para la prevención de la gastropatía asociada con los AINE, con especial atención al primer preparado de liberación modificada que combina dosis fijas de AINE/IBP (ketoprofeno/omeprazol, respectivamente [K/O]).

Principales factores de riesgo de daño GI

La edad por encima de los 60 años, los antecedentes de hemorragia GI o de EPU, la utilización simultánea de corticoides o anticoagulantes, las enfermedades crónicas intercurrentes y la infección por H. pylori representan las principales características del enfermo que aumentan el riesgo de complicaciones GI, en asociación con el uso de AINE. Los factores de influencia, relacionados con los AINE, incluyen la utilización de múltiples agentes (incluso de aspirina en dosis bajas), el uso de dosis altas de AINE y el tipo de AINE. De hecho, algunos estudios sugirieron que el riesgo de complicaciones GI es más bajo en los enfermos que utilizan inhibidores selectivos de la COX-2. Sin embargo, estos fármacos han generado preocupación por su posible vinculación con efectos adversos cardiovasculares.

Estrategias destinadas a la protección de la mucosa GI

La reducción de la dosis de los AINE representa la primera opción para reducir el riesgo de complicaciones GI. No obstante, esta alternativa puede asociarse con una menor eficacia antiinflamatoria. La prescripción de corticoides, en vez de AINE, también se asocia con menor riesgo GI; sin embargo, los corticoides generan numerosos efectos adversos de consideración. Más aún, el uso simultáneo de corticoides y AINE incrementa significativamente el riesgo de complicaciones GI. Debido a que ninguna de las estrategias mencionadas es útil en la práctica diaria, la prescripción conjunta de AINE y agentes gastroprotectores representa una alternativa muy promisoria, especialmente porque permite utilizar la dosis apropiada de los antiinflamatorios.

Los agentes gastroprotectores evaluados incluyen los IBP, los antiH2, los análogos de las prostaglandinas, los antiácidos y el sucralfato. La gastroprotección por lo general está indicada en los enfermos con riesgo moderado de presentar complicaciones GI. En al menos dos estudios, la utilización de antiácidos como agentes gastroprotectores se asoció con resultados desalentadores; más aún, estos fármacos parecen incrementar -y no reducir- el riesgo de complicaciones GI. La eficacia del sucralfato tampoco se ha definido con precisión. Por ejemplo, en dos ensayos, el sucralfato fue menos útil que el misoprostol y el enprostil en los pacientes tratados con AINE.

Los antiH2 tampoco son eficaces en términos de la protección de la mucosa GI; tres estudios demostraron que los antiH2 en dosis convencionales protegen contra la aparición de úlceras duodenales, pero no contra las úlceras gástricas, asociadas con los AINE. En cambio, cuando los antiH2 se utilizan al doble de la dosis reducen el riesgo de úlceras gástricas y duodenales, en los enfermos sin antecedentes de EPU.

Diversos trabajos revelaron que el misoprostol disminuye la incidencia de úlceras gastroduodenales y de complicaciones GI graves; sin embargo, estos agentes se toleran mal esencialmente porque se asocian con diarrea. En el Misoprostol Ulcer Complications Outcomes and Safety Assessment (MUCOSA), el 20% de los pacientes interrumpió prematuramente el tratamiento con misoprostol como consecuencia de diarrea y otras complicaciones. La necesidad de administración de varias dosis por día es otra desventaja asociada con los análogos de las prostaglandinas. Además, el misoprostol no alivia la dispepsia.

Los IBP representan los fármacos de elección para evitar las complicaciones GI asociadas con los AINE; los IBP alivian la dispepsia, evitan la aparición de úlceras gastroduodenales y reducen la incidencia de complicaciones ulcerosas graves. A largo plazo, los IBP se toleran bien; la posibilidad de administrar una única dosis diaria es una ventaja importante para tener en cuenta.

En Europa se recomienda la utilización de IBP, de antiH2 al doble de la dosis o de misoprostol en los enfermos que deben recibir AINE no selectivos y que presentan mayor riesgo de efectos adversos GI; en los Estados Unidos, se utilizan IBP o misoprostol.

Ketoprofeno más omeprazol (K/O): la primera combinación de dosis fijas de AINE e IBP

En un estudio, al momento de la prescripción del tercer AINE, el índice de falta de adhesión a los agentes gastroprotectores fue de 61% y cabe destacar que los enfermos que cumplen menos del 80% de la terapia tienen 2.5 veces más riesgo de presentar efectos adversos GI. Por lo tanto, la posibilidad de administrar ambos fármacos en un único comprimido representa un avance importante en términos de la protección gastroduodenal.

El preparado que combina diclofenac más misoprostol se tolera mal por los efectos adversos vinculados con el misoprostol (diarrea y dolor abdominal). Otras combinaciones solo están disponibles en algunos países.

En cambio, el preparado que combina naproxeno más esomeprazol, para ser administrado dos veces por día, se usa cada vez más en todo el mundo, en los enfermos que no respondieron a dosis bajas de naproxeno u otros AINE, ya que la combinación incluye dosis altas de naproxeno.

El preparado de liberación modificada con K/O representa el primero en utilizar dosis fijas del AINE y del IBP en diferentes esquemas: 100 mg/20 mg, 150 mg/20 mg o 200 mg/20 mg. El comprimido con ketoprofeno de liberación prolongada más un granulado de omeprazol se administra una única vez por día.

A continuación los autores revisan las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad de ambos agentes por separado, ya que, para la aprobación de la combinación de K/O, no se requirieron estudios adicionales de eficacia o seguridad.

Ketoprofeno

Propiedades farmacológicas

El ketoprofeno es un AINE no selectivo que inhibe la COX-1 y la COX-2; también interfiere con la vía de la lipooxigenasa. El fármaco suprime la síntesis de prostaglandinas y ejerce efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. El ketoprofeno de liberación prolongada en dosis de 200 mg se asocia con una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 4.5 µg/ml, alrededor de 6 horas luego de la ingesta; 24 horas más tarde, los niveles en sangre todavía son detectables. El preparado de liberación prolongada se asocia con concentraciones más bajas en el tracto GI, un fenómeno que también contribuiría a la mejor tolerabilidad. El fármaco se conjuga con ácido glucurónico; en menor medida se metaboliza por hidroxilación. Menos del 1% se elimina sin cambios por la orina. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 7 horas.

Eficacia clínica

Numerosos trabajos confirmaron la eficacia clínica del ketoprofeno en diversos trastornos reumáticos; en ellos, la eficacia ha sido equivalente o superior a la de otros AINE. El ketoprofeno es útil en los enfermos con artrosis; en ellos, la eficacia es comparable a la de la nimesulida en términos del alivio del dolor y la mejoría funcional. La actividad antiinflamatoria, en los pacientes con artrosis, es similar a la del naproxeno y a la de la indometacina en la eficacia global, la flexión activa y pasiva, el dolor articular, la rigidez y la evaluación general a las 3 semanas de terapia. En un estudio, el ketoprofeno fue más eficaz que el piroxicam, en pacientes con artrosis.

En los enfermos con artritis reumatoide, el ketoprofeno es igual de eficaz que el diclofenac, la indometacina, el piroxicam y el naproxeno, entre otros AINE. En los estudios de comparación con ibuprofeno, el ketoprofeno fue más eficaz, tanto a los 10 días de tratamiento como también a largo plazo. En una investigación, el ketoprofeno superó en eficacia al sulindac.

Al menos 3 trabajos sugirieron que el ketoprofeno es igual de eficaz que otros AINE en los pacientes con espondilitis anquilosante. En los estudios en enfermos con artrosis o artritis reumatoide, en comparación con los preparados convencionales, la eficacia del ketoprofeno de liberación prolongada fue similar o superior.

Tolerabilidad

En enfermos con artrosis, el ketoprofeno se asoció con un perfil de seguridad semejante al observado en los pacientes tratados con fenilbutazona, nimesulida y naproxeno; en cambio, el perfil de tolerabilidad superó al de la indometacina. Dos trabajos en pacientes con artritis reumatoide mostraron un perfil de seguridad similar al del flurbiprofeno y naproxeno; por el contrario, las comparaciones con indometacina, ibuprofeno y diclofenac mostraron resultados contradictorios.

Los efectos adversos GI asociados con el ketoprofeno de liberación prolongada por lo general son de intensidad leve, probablemente como consecuencia de las concentraciones más bajas que se alcanzan en el tracto digestivo.

Omeprazol

Propiedades farmacológicas

El omeprazol es un IBP que suprime la secreción gástrica ácida mediante la unión irreversible a las bombas H+/K+ ATPasa en la superficie secretora de las células parietales. El omeprazol, administrado en comprimidos que resisten a la acidez gástrica, se absorbe en el intestino delgado en el transcurso de las 3 a 6 horas que siguen a la ingesta. Luego de una única dosis, la biodisponibilidad es cercana al 35%. El omeprazol es metabolizado, fundamentalmente, por el sistema enzimático hepático citocromo P450 (CYP2C19). Aproximadamente, el 80% del omeprazol se recupera en la orina en forma de metabolitos; el 20% restante se elimina en heces.

Eficacia clínica

Numerosos trabajos confirmaron la eficacia del omeprazol para el tratamiento de los trastornos relacionados con la secreción ácida gástrica. Igualmente, múltiples estudios indicaron que el omeprazol es útil para prevenir las úlceras gastroduodenales, asociadas con el uso de AINE. En el Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) y en el Acid Suppresion Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-Associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT), se incluyeron pacientes con EPU. En ambos estudios, los índices de remisión fueron significativamente más altos en los enfermos tratados con omeprazol respecto de los pacientes que recibieron otros fármacos de comparación.

El omeprazol evita la aparición de úlceras y erosiones; el fenómeno es sumamente importante si se tiene en cuenta que las úlceras endoscópicas representan un marcador de progresión a complicaciones, tales como perforaciones, úlceras y hemorragia. Sin embargo, ningún estudio aleatorizado y prospectivo evaluó la eficacia de los IBP en la prevención de las complicaciones ulcerosas en los pacientes tratados con AINE. No obstante, los datos observados en enfermos con infección por Helicobacter pylori y diversos análisis secundarios sugirieren que los IBP, y entre ellos el omeprazol, reducen el riesgo de hemorragia vinculada con los AINE. El omeprazol mejora la dispepsia, independientemente de que los enfermos presenten úlceras. En el OMNIUM y ASTRONAUT, el omeprazol fue más eficaz que la ranitidina y el misoprostol en la prevención de las recidivas de la enfermedad ulcerosa.

Tolerabilidad

A corto y largo plazo, el omeprazol se tolera bien; en un estudio, los índices de interrupción prematura del tratamiento por efectos adversos fueron semejantes en los pacientes que recibieron omeprazol y en los enfermos tratados con placebo. En el OMNIUM, los índices de abandono de la terapia por efectos adversos fueron de 7.7% y 3.9% en los enfermos tratados con misoprostol y omeprazol, respectivamente. En el ASTRONAUT, la incidencia de efectos adversos fue similar a la que se registró entre los sujetos tratados con ranitidina; sin embargo, el índice de interrupciones precoces fue mayor en el grupo de omeprazol (6.1% en comparación con 3.2% en el grupo de ranitidina). Los efectos adversos más frecuentemente asociados con el uso de omeprazol son de índole GI (diarrea y dolor abdominal).

Combinación de dosis fijas de K/O

En función de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada uno de los agentes por separado, no se anticipan interacciones particulares para la combinación de K/O.

Dos estudios en voluntarios sanos demostraron la bioequivalencia del K/O en dosis de 200 y 20 mg, respectivamente, respecto de ketoprofeno, en dosis de 200 mg de liberación prolongada y omeprazol, en dosis de 20 mg en forma de cápsulas resistentes al pH gástrico. La bioequivalencia se confirmó en términos de la Cmáx y del área bajo la curva de concentración y tiempo.

Actualmente, la combinación de K/O se utiliza en diversos países de Europa para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, artrosis y espondilitis anquilosante.

Conclusiones

La prevención de las complicaciones GI en asociación con el uso de AINE está indicada en los enfermos con riesgo alto; los IBP representan los fármacos más útiles en este sentido. El preparado que combina dosis fijas de ketoprofeno y omeprazol fue el primero en ser aprobado; la posibilidad de administrarlo una única vez por día mejora considerablemente la adhesión.

Ref: FARMA, GASTRO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología