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Eficacia y Seguridad de la Desvenlafaxina en el Trastorno Depresivo Mayor
- AUTOR : Lourenco MT, Kennedy SH
- TITULO ORIGINAL : Desvenlafaxine in the Treatment of Major Depressive Disorder
- CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 5 : 127-136, 2009
- MICRO : La desvenlafaxina es eficaz en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. El empleo de dosis mayores de 100 mg/día no brinda beneficios adicionales, mientras que incrementa el riesgo de efectos adversos.
Introducción
El trastorno depresivo mayor (TDM) es la enfermedad psiquiátrica más frecuente en los EE.UU., con una prevalencia estimada en toda la vida del 16.6% en ese país y del 11.2% en Canadá. Se asocia con discapacidad significativa y con comorbilidades. De hecho, la depresión fue la causa principal de años vividos con discapacidad tanto en hombres como en mujeres en 2001. La depresión es con frecuencia una comorbilidad de diversas enfermedades crónicas, lo cual puede empeorar la evolución clínica. La depresión también se identificó como comorbilidad en el 9% a 23% de las personas con una o más enfermedades crónicas, una frecuencia significativamente superior con respecto a tener depresión en ausencia de una enfermedad crónica.
A pesar de los avances significativos en el tratamiento del TDM, entre el 30% y 50% de los pacientes con depresión tienen una respuesta inadecuada a la primera terapia antidepresiva. Se demostró que la recuperación incompleta luego de un episodio índice incrementó el riesgo de cronicidad y recurrencia. La aparición de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y de los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina (IRSN) mejoró el tratamiento del TDM. El primer IRSN dual fue la venlafaxina de liberación inmediata, aprobaba en 1994 en los EE.UU., seguida por la venlafaxina de liberación prolongada en 1997, con mejor tolerabilidad y eficacia similar o superior. La duloxetina fue el segundo IRSN introducido en los EE.UU. en 2004 y el succinato de desvenlafaxina (SDV) fue el tercero disponible en ese país desde 2008.
En el presente artículo se analizaron la farmacocinética y la farmacodinamia del SDV, así como su eficacia y tolerabilidad en ensayos clínicos.
Farmacocinética y farmacodinamia
El SDV es la sal succinato del metabolito activo principal de la venlafaxina, la O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático citocromo (CYP) P450 en tres metabolitos: O-desmetilvenlafaxina, N-desmetilvenlafaxina y N,O-desmetilvenlafaxina. El SDV muestra interacciones competitivas de unión con el transportador de serotonina y de noradrenalina y afinidad leve para el transportador de dopamina. Los estudios funcionales in vitro indicaron que el SDV es, aproximadamente, 10 veces más potente como inhibidor de la recaptación de serotonina que de noradrenalina. La afinidad por los receptores muscarínicos, colinérgicos, de histamina H1 y alfa1 adrenérgicos es muy baja. El SDV incrementa los niveles extracelulares de la noradrenalina y la serotonina, sin aumentar los de dopamina en el hipotálamo de las ratas. El SDV se presenta en comprimidos de liberación sostenida, de 50 mg o 100 mg, para administración una vez por día. Los estudios de dosis únicas indicaron una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en un rango de dosis entre 100 mg/día y 600 mg/día. La vida media de eliminación terminal es de, aproximadamente, 11 horas y la concentración plasmática máxima se alcanza dentro de las 7.5 horas de la administración oral. Con la dosificación una vez por día, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se logran de 4 a 5 días y la acumulación de dosis múltiples de SDV es lineal y predecible. La biodisponibilidad absoluta de la formulación oral es del 80% y la absorción se ve mínimamente afectada por los alimentos. El SDV de liberación sostenida se consideró seguro en voluntarios sanos hasta una dosis única de 750 mg y fue bien tolerado en dosis múltiples de hasta 450 mg. La unión a proteínas plasmáticas es baja (30%) y es independiente de la concentración del fármaco, lo cual probablemente resulte en una elevada concentración cerebral.
El SDV es un inhibidor leve del CYP2D6, se metaboliza principalmente por conjugación y, en menor medida, por el CYP3A4, que media el metabolismo oxidativo. Aproximadamente, el 45% del agente se excreta sin cambios en la orina a las 72 horas de la ingestión oral, el 20% de la dosis administrada se elimina como un metabolito glucurónido y menos del 5% como un metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) también en orina.
En las personas con insuficiencia hepática moderada a grave, el SDV en dosis de 100 mg produjo una disminución en la depuración y una vida media más prolongada. Por ende, no es necesaria la reducción de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que el SDV se excreta principalmente por vía renal, se encontró que la eliminación se correlacionó en forma significativa con la depuración de creatinina, con incrementos en el área bajo la curva proporcionales al grado de insuficiencia renal y prolongación de la vida media. En pacientes con deterioro significativo en la función renal se recomienda el ajuste de dosis en días alternos.
Eficacia de la desvenlafaxina en ensayos clínicos
Se identificaron 5 estudios aleatorizados y controlados con placebo sobre el empleo de SDV en caso de TDM y un análisis conjunto de 2 estudios clínicos no publicados. Las dosis de SDV evaluadas en los estudios variaron entre 50 mg/día y 400 mg/día, con un diseño de dosis fijas en 5 de los ensayos clínicos publicados y 1 de dosis flexibles en el restante.
Los criterios de inclusión fueron generalmente similares y comprendieron pacientes ambulatorios con TDM como el diagnóstico principal, con episodios únicos o recurrentes y sin características psicóticas; la edad varió entre los 18 y 75 años. Los síntomas depresivos debían estar presentes durante al menos 30 días antes del inicio del estudio y sólo se incluyeron pacientes con un puntaje mínimo de 20 en la escala de 17 ítems Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17). En todas las investigaciones, la duración del tratamiento fue de 8 semanas. No obstante, en 3 estudios se incluyó una fase abierta de extensión a largo plazo. La escala HAM-D17 fue el criterio principal de valoración, mientras que los criterios secundarios de valoración fueron los puntajes en las escalas Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I), Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), CGI-Severity (CGI-S) y Visual Analog Scale-Pain Intensity (VAS-PI). Además, en 4 ensayos se emplearon las escalas Covi Anxiety Scale, la Sheehan Disability Scale (SDS) y el World Health Organization 5-item Well Being Index (WHO-5), así como la subescala de síntomas depresivos HAM-D6 en una sola investigación.
Inicialmente, los estudios clínicos se centraron en el empleo de dosis entre los 100 mg/día y 400 mg/día. En el primero de ellos, publicado en 2007, el tratamiento con 100 mg/día o 400 mg/día de SDV se asoció con una diferencia significativa en comparación con el placebo en los puntajes en las escalas HAM-D17 y CGI-I; no hubo diferencias con la dosis de 200 mg/día. Los índices de respuesta al emplear 100 mg o 400 mg de la sustancia fueron 52% y 48%, respectivamente. El índice de remisión con la dosis de 400 mg/día de SDV fue del 33%. La administración de 100 mg/día de SDV provocó una mejoría significativa en el nivel de dolor en comparación con el placebo.
En un segundo estudio se compararon dosis de 200 mg/día o 400 mg/día de SDV con respecto al placebo. Ambas dosis produjeron una disminución significativa del puntaje de las escalas HAM-D17 y CGI-I en comparación con el placebo. Las tasas de respuesta fueron elevadas y significativas (60% y 57%, respectivamente) en comparación con placebo (39%). No obstante, el índice de remisión sólo fue significativo para la dosis de 200 mg/día.
En un tercer estudio no se observaron diferencias significativas de eficacia entre el tratamiento con 200 mg/día de SDV o placebo al considerar el puntaje en las escalas HAM-D17 o CGI-I y los índices de respuesta y remisión.
En un análisis conjunto de 2 estudios a doble ciego no publicados, el SDV se consideró eficaz para el tratamiento del TDM, ya que produjo un cambio significativo en comparación con el placebo en el puntaje de las escalas HAM-D17 y CGI-I. Sin embargo, el SDV no difirió con respecto al placebo en cuanto al índice de respuesta y remisión.
Posteriormente, la atención se centró en las dosis de SDV entre 50 mg/día y 100 mg/día y se publicaron 2 estudios aleatorizados y controlados con placebo, a corto plazo. Los resultados entre sí fueron incongruentes. En uno de los ensayos, la administración de 50 o 100 mg/día de desvenlafaxina se asoció con un cambio significativo en el puntaje total de las escalas HAM-D17 y CGI-I, con índices de respuesta significativamente superiores con ambas dosis en comparación con el placebo (65% para la dosis de 50 mg/día y 63% para la dosis de 100 mg/día contra 50% con placebo). En cambio, los índices de remisión sólo fueron significativos con la dosis de 100 mg/día.
En el otro estudio se observó un cambio significativo del puntaje de la escala HAM-D17 entre los pacientes tratados con la dosis de 50 mg/día de SDV, pero no con la dosis de 100 mg/día, en comparación con los que recibieron placebo; algo similar sucedió cuando se consideraron la escala MADRS, el índice WHO-5 y la escala SDS. Ambas dosis resultaron significativamente superiores en comparación con el placebo al considerar el puntaje de la subescala HAM-D6. La realización de un análisis de regresión logística indicó la ausencia de diferencias significativas entre los grupos en los índices de respuesta al considerar el puntaje de las escalas HAM-D17, MADRS y CGI-I, aunque los índices de remisión fueron superiores al administrar la dosis de 50 mg/día de SDV en comparación con el placebo.
Por último, en un análisis conjunto de 7 ensayos a corto plazo, controlados con placebo, se demostró que el SDV es eficaz en el tratamiento del TDM y que el empleo de dosis mayores de 100 mg/día no brinda beneficios adicionales.
La información disponible sobre el empleo de SDV en ancianos, a partir de un estudio de tipo abierto, a largo plazo, indicó que el perfil de efectos adversos fue similar a lo observado en adultos con TDM. Hay 2 investigaciones en curso en niños y adolescentes. No hay datos que avalen el uso de SDV durante el embarazo y la lactancia.
Hasta el momento no existe información sobre la utilidad del tratamiento con 50 mg/día o 100 mg/día de SDV en cuanto a la prevención de las recaídas. Sin embargo, en un estudio de 6 meses de duración, el tratamiento con 200 a 400 mg/día de SDV se asoció significativamente con menos recaídas en comparación con el placebo.
Seguridad y tolerabilidad
La administración de SDV se vinculó con el doble de frecuencia de efectos adversos en comparación con el placebo. Se informó una relación lineal entre la dosis de SDV y la aparición de eventos adversos. En la mayoría de los casos, los eventos adversos fueron leves a moderados. El efecto adverso más frecuente y que más interrupciones del tratamiento provocó fueron las náuseas, aunque hubo mejoría sustancial luego de una a 2 semanas de terapia. Otros eventos adversos comunes con el SDV fueron insomnio, somnolencia, boca seca, mareos, sudoración, nerviosismo, astenia, anorexia, constipación y disfunción sexual. La tasa de interrupción terapéutica observada en los estudios fue de, aproximadamente, el 23%.
Se detectaron eventos adversos ante la suspensión brusca del tratamiento con SDV. Los más frecuentes fueron las náuseas, las pesadillas y las infecciones. La interrupción del tratamiento con dosis bajas de SDV de 50 mg/día o 100 mg/día provocó más frecuentemente mareos, náuseas, cefaleas, irritabilidad, pesadillas, insomnio y diarrea.
La seguridad cardiovascular se estableció en diversos ensayos y sólo se observaron incrementos mínimos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
La administración de SDV se asoció con cambios significativos de algunos parámetros de laboratorio en comparación con el placebo, como la disminución de los niveles de bilirrubina y el aumento en las enzimas hepáticas, el colesterol total, el colesterol asociado con lipoproteínas de alta y de baja densidad y los triglicéridos. Esto demuestra un potencial impacto sobre el sistema metabólico.
No se registraron efectos adversos relacionados con el peso. Por el contrario, el tratamiento con SDV se asoció con disminuciones ponderales leves en los ensayos a corto plazo.
Conclusión
El SDV puede administrarse en una toma diaria y las dosis recomendadas varían entre 50 mg/día y 100 mg/día. La ventaja de este rango de dosis radica en su perfil más favorable de efectos adversos. Entre las ventajas potenciales del SDV sobre otros IRSN y los ISRS se destaca su rango de dosis limitado, ya que la dosis inicial de 50 mg/día demostró ser eficaz, sin necesidad de realizar ajustes frecuentes. Su perfil farmacocinético permite administrarla en pacientes con otras enfermedades, aunque es necesario el ajuste de dosis en la insuficiencia renal grave. Se requiere la realización de estudios en poblaciones especiales y en comparación con los otros IRSN (duloxetina y venlafaxina) y los ISRS.
Ref : PSIQ, ALFAXIN.
Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría