Eficacia y Seguridad de la Ecalantida para el Tratamiento de los Episodios de Angioedema Hereditario en los Niños

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Ecalantida para el Tratamiento de los Episodios de Angioedema Hereditario en los Niños
• AUTOR : MacGinnitie A, Davis Lorton M, Tachdijan R
• TITULO ORIGINAL : Use of Ecallantide in Pediatric Hereditary Angioedema
• CITA : Pediatrics 132(2): 490-497, Ago 2013
• MICRO : La ecalantida es eficaz para el alivio de los síntomas, en los episodios de angioedema hereditario, en pacientes de 9 a 17 años. La eficacia parece similar a la referida en los adultos. El tratamiento se tolera muy bien.

Introducción

El angioedema hereditario (AEH), secundario a la deficiencia del C1-inhibidor (C1-INH), se manifiesta clínicamente con episodios de edema doloroso en una o más localizaciones anatómicas, por ejemplo la piel, el tracto gastrointestinal, los genitales, la orofaringe y la laringe. Los ataques suelen durar varios días y se asocian con incapacidad funcional importante. Por lo general remiten espontáneamente. Sin embargo, el angioedema que compromete las vías respiratorias superiores puede ser mortal. La enfermedad genera costos, directos e indirectos, elevados.

Habitualmente, los ataques de AEH comienzan en la niñez y los síntomas se agravan en la pubertad; en la actualidad, han sido aprobados diversos fármacos para la profilaxis y el tratamiento específico del AEH; estos agentes incluyen los preparados de C1-INH purificado, la ecalantida (un inhibidor de la calicreína plasmática) y el icatibant (un antagonista de los receptores de bradiquinina). La ecalantida está indicada para el tratamiento del AEH en los pacientes de 16 años o más, en tanto que el icatibant ha sido aprobado para el tratamiento de los enfermos de 18 años en adelante.

En el presente artículo, los autores comunican la experiencia disponible con el uso de ecalantida, en niños y adolescentes con AEH, por deficiencia de C1-INH.

Pacientes y métodos

Se analizaron conjuntamente todos los niños que recibieron ecalantida en dosis de 30 mg por vía subcutánea en cuatro estudios de AEH, realizados en el transcurso de cinco años: el EDEMA2, un trabajo abierto en fase II; el EDEMA3, un estudio a doble ciego en fase III, controlado con placebo y con una fase de extensión abierta; el EDEMA4, otra investigación a doble ciego y controlada con placebo, y el DX-88/19, la fase abierta de seguimiento del EDEMA4, con repetición de la dosis de ecalantida.

Los pacientes evaluados tenían 10 años o más y angioedema moderado a grave, en cualquier localización anatómica, de no más de ocho horas de evolución. Los enfermos recibieron 30 mg de ecalantida por vía subcutánea o, en el EDEMA3 y en el EDEMA4, placebo. Los pacientes representan toda la población pediátrica (menores de 18 años) que recibió ecalantida o placebo durante la fase de desarrollo del fármaco. En los estudios EDEMA3 y EDEMA4, los enfermos con compromiso grave de las vías aéreas superiores pudieron recibir, de manera abierta, una dosis de ecalantida, entre 0 y 4 horas después del tratamiento inicial. En los trabajos EDEMA2, EDEMA4 y DX-88/19, los participantes con respuesta incompleta o recaída de los síntomas pudieron recibir otra dosis de ecalantida (dosis B) entre 4 y 24 horas más tarde, a criterio del profesional. En el EDEMA4, la dosis B pudo administrarse, también, a los pacientes que no respondieron al tratamiento de manera inicial.

Según las localizaciones anatómicas afectadas, los episodios de angioedema se clasificaron en internos de cabeza y cuello (laríngeos), abdominales (con síntomas gástricos o gastrointestinales), externos de cabeza y cuello, de genitales y glúteos y cutáneos; los tres últimos grupos se analizaron conjuntamente como episodios periféricos. La respuesta al tratamiento se conoció por medio de dos cuestionarios completados por los enfermos: el Mean Symptom Complex Severity (MSCS) Score y el Treatment Outcome Score (TOS). En el MSCS, los enfermos refieren la gravedad de los síntomas en cada localización anatómica en escalas de 1 (síntomas leves) a 3 puntos (síntomas graves). A las 4 y 24 horas se repite el cuestionario, con el agregado de la opción de ausencia de síntomas (0 punto). La disminución de la puntuación del MSCS en el transcurso del tiempo sugiere mejoría de los síntomas; la diferencia mínimamente importante (DMI) es de -0.3 puntos.

El TOS permite conocer la respuesta al tratamiento en el transcurso del tiempo; los pacientes refieren la sintomatología a la hora y a las 2, 3, 4 y 24 horas de la terapia, en escalas categóricas: mejoría significativa (100 puntos); mejoría (50 puntos), ausencia de cambios (0 punto); agravamiento (-50 puntos) y agravamiento grave (-100 puntos). La DMI es de 30 puntos. Cada 15 minutos en las primeras dos horas y, luego, cada 30 minutos (entre las 2 y 4 horas), los pacientes refirieron los síntomas en general: mucho mejor o en remisión, algo mejor, igual, algo peor y mucho peor. El inicio de la mejoría fue el momento, en el transcurso de las primeras cuatro horas posteriores al tratamiento, en el cual el paciente refirió algo de mejoría, mejoría importante o remisión de los síntomas. La mejoría sostenida se definió en presencia de mejoría global de 45 minutos, como mínimo, de duración. Se consideró mejoría significativa cuando el enfermo refirió mucha mejoría o remisión de los síntomas. Los intervalos hasta estos puntos se estimaron con curvas de Kaplan-Meier. No se realizaron comparaciones estadísticas entre los enfermos que recibieron ecalantida y placebo por el escaso número de enfermos en cada estudio. Los resultados de la población pediátrica se compararon con los de la totalidad de los pacientes que recibieron ecalantida. Se registraron los efectos adversos.

Resultados

En los cuatro estudios, en total, 29 pacientes de 9 a 17 años fueron tratados con ecalantida o placebo por episodios de AEH; 25 enfermos recibieron ecalantida por 62 ataques en total y 10 recibieron placebo por 10 episodios en total. Seis pacientes fueron tratados con ecalantida y placebo en diferentes episodios; estos niños se incluyeron en los dos grupos. Las características de los enfermos fueron similares en ambos grupos; la mayoría de los episodios tuvo lugar en adolescentes de más edad.

Los pacientes que recibieron ecalantida tuvieron mejoría sintomática importante, a juzgar por el MSCS y el TOS. El MSCS disminuyó en 1.4 puntos en los enfermos que recibieron ecalantida y en 0.9 puntos en los pacientes tratados con placebo; en ambos casos, la DMI superó el umbral de -0.3. A la hora de la administración de ecalantida, la mejoría referida por los enfermos en el TOS superó a la DMI; el mejoramiento persistió en el transcurso de 4 horas (73.9 Y 43.78 en los enfermos tratados con ecalantida y placebo, respectivamente). Por el contrario, en los enfermos que recibieron placebo no se superó la DMI hasta las cuatro horas. Un porcentaje considerablemente más elevado de enfermos tratados con ecalantida refirió mejoría completa o casi completa (TOS de 100 o de ≥ 50, respectivamente) a las cuatro horas, respecto del grupo placebo. Más de la mitad de los enfermos tratados con ecalantida alcanzó los 100 puntos en el TOS, a las cuatro horas. La eficacia de la ecalantida persistió cuando se la utilizó en un nuevo episodio. Se registraron dos casos de agravamiento significativo de los síntomas abdominales; ambos pacientes recibieron medicación para las náuseas y se recuperaron espontáneamente.

Los pacientes que recibieron ecalantida presentaron una mejoría rápida de los síntomas. La mediana del intervalo hasta el inicio de la mejoría fue de 55 y 92 minutos en los enfermos tratados con ecalantida y placebo, respectivamente, en tanto que la mediana del tiempo hasta la mejoría sostenida fue de 69 y 203 minutos, en el mismo orden. Se comprobó mejoría significativa (mucho mejor o remisión) en el 60% de los episodios tratados con ecalantida, en una mediana de 181 minutos, en comparación con 40% de los episodios tratados con placebo, en una mediana de 226 minutos. La eficacia de la ecalantida fue similar a la referida en los enfermos de 16 años o más tratados con ecalantida en los estudios EDEMA3-DB y EDEMA4.

El único efecto adverso grave fue un episodio de celulitis estafilocócica, en una localización alejada del sitio de la aplicación; el efecto adverso no se consideró relacionado con el tratamiento. En los enfermos que recibieron más de una dosis de ecalantida no se produjo ninguna reacción de hipersensibilidad. La frecuencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos.

Discusión

El AEH es una enfermedad infrecuente que se hereda en forma autosómica dominante; se asocia con episodios súbitos e impredecibles de angioedema subcutáneo o submucoso. El AEH es consecuencia de una mutación en una copia del gen del C1-INH. El AEH tipo 1 se caracteriza por niveles séricos bajos de C1-INH, en tanto que en el AEH tipo 2, la concentración es normal pero la proteína no es funcionalmente activa. Una tercera forma de AEH, con C1-INH normal, obedecería, al menos en algunos pacientes, a mutaciones en el gen del factor XII. Los autores recuerdan que el C1-INH es una proteína que inhibe, en forma irreversible, la actividad de diversas enzimas, por ejemplo la calicreína. Los trastornos en la actividad de la calicreína se acompañan de mayor síntesis de bradiquinina, el mediador posiblemente responsable en los episodios de angioedema.

La deficiencia de C1-INH está presente desde el nacimiento; sin embargo, los síntomas por lo general aparecen entre los 4 y 12 años; el diagnóstico suele retrasarse, especialmente en los pacientes sin antecedentes familiares. Las manifestaciones clínicas comúnmente se agravan hacia la pubertad.

En los últimos 10 años se incorporaron cuatro opciones terapéuticas para el tratamiento del AEH. Actualmente se dispone de dos preparados de C1-INH purificado, utilizados para la prevención o la terapia de los episodios de angioedema, en pacientes de 12 años o más. Ambos preparados se obtienen del plasma de seres humanos y se administran por vía intravenosa. Uno de ellos ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento de los episodios de angioedema en niños y adolescentes y, en Europa, se lo utiliza sin restricciones. También existe un preparado recombinante humano, que se produce en conejos.

El icatibant es un antagonista de los receptores de bradiquinina, aprobado para el tratamiento del AEH en pacientes de 18 años o más. Se lo administra por vía subcutánea, de modo que los enfermos pueden utilizarlo en sus hogares y llevarlo consigo, para su uso en situaciones de emergencia.

La ecalantida es un inhibidor altamente selectivo de la calicreína del plasma; ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento del AEH en pacientes de 16 años o más. Hasta ahora el abordaje óptimo de los niños y adolescentes con AEH no se ha definido.

En el presente estudio se comunican todos los enfermos de menos de 18 años, evaluados en cuatro trabajos clínicos en fases II y III. Los pacientes tratados con ecalantida presentaron una disminución significativa de los síntomas, a juzgar por los cambios en el MSCS, y mejoría rápida en el TOS, tal como ha sido referido en los trabajos en la población adulta. La mayoría de los enfermos tratados con ecalantida presentaron TOS de 100 puntos (franca mejoría o remisión sintomática) hacia la cuarta hora. El tiempo hasta la mejoría se valoró con tres escalas; en todas ellas, la ecalantida fue superior al placebo. La mediante del tiempo hasta el inicio de la mejoría fue de 55 minutos; la mejoría sostenida se comprobó a una mediana de 69 minutos, en tanto que la mejoría significativa (mucho mejor o desaparición de las manifestaciones clínicas) tuvo lugar a una mediana de 181 minutos. Los resultados fueron similares a los que se registraron en la población total de pacientes con AEH tratados con ecalantida, en los estudios EDEMA3 y EDEMA4, los principales ensayos en fase III que motivaron la aprobación de la droga por la Food and Drug Administration.

El análisis de pacientes incluidos en distintos estudios con diseño diferente y el hecho de que sólo diez niños recibieron placebo fueron algunas de las limitaciones del presente trabajo. Sin embargo, se presentó la evolución de 25 pacientes de menos de 18 años tratados por 62 episodios de AEH en total, de modo que el presente estudio representa la serie más amplia de población pediátrica. La mayoría de los episodios se produjo en adolescentes de 15 a 17 años, con tamaño corporal semejante al de los adultos.

En los estudios previos se refirieron reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia, y aparición de anticuerpos contra la ecalantida o Pichia pastoris, la levadura que se utiliza en la producción de la droga. En la presente serie, sin embargo, no se presentó ninguna de estas complicaciones.

Conclusiones

Los hallazgos en conjunto sugieren que la ecalantida es segura y eficaz para el tratamiento de los episodios de AEH en los pacientes de 10 a 17 años; la eficacia fue similar a la referida en la población adulta.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría