Eficacia y Seguridad de la Esketamina en el Estado Epiléptico Refractario y Súper Refractario

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Esketamina en el Estado Epiléptico Refractario y Súper Refractario
• AUTOR : Höfler J, Rohracher A, Trinka E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : (S)-Ketamine in Refractory and Super-Refractory Status Epilepticus: a Retrospective Study
• CITA : CNS Drugs 30(9): 869-876, Sep 2016
• MICRO : En los enfermos con estado epiléptico refractario y súper refractario, la infusión de esketamina se asocia con índices de remisión de la actividad convulsiva del 64%; el fármaco se tolera bien. Sin embargo, el índice de éxito es similar al que se logra con la mezcla racémica de ketamina.

Introducción

La falta de respuesta a dos drogas antiepilépticas y la necesidad de tratamiento anestésico definen el estado epiléptico refractario (EER). El estado epiléptico súper refractario (EESR) se establece en los pacientes con actividad convulsiva persistente o recurrente, clínica o en el electroencefalograma, 24 horas o más después del inicio del tratamiento anestésico. Según diversos estudios, la frecuencia de EER o EESR, en los pacientes con estado de mal epiléptico (EME), es del 23% al 42%; los índices de mortalidad pueden ser de hasta 40%.

La resistencia farmacológica, en el EME, obedece a diversos factores, moleculares y funcionales; las modificaciones de las propiedades funcionales de los receptores del ácido gamma aminobutírico (GABAA), la mayor expresión de los receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son algunos de los factores que participan en la aparición del EME refractario al tratamiento farmacológico.

Las drogas gabaérgicas, como las benzodiazepinas y el fenobarbital, son eficaces en las primeras etapas del EME; sin embargo, la eficacia disminuye considerablemente en las fases posteriores.

La ketamina es un fuerte antagonista de los receptores de glutamato NMDA. El agente tiene una vida media de dos a tres horas, y sufre importante metabolismo hepático. Los estudios en modelos con animales demostraron que la ketamina es útil para el EER, incluso en las etapas tardías, cuando las drogas gabaérgicas pierden eficacia. Las alucinaciones y los efectos atribuibles a la mayor actividad simpática adrenérgica son los principales efectos adversos, asociados con el tratamiento con ketamina.

La ketamina es una mezcla racémica con cantidades iguales de enantiómeros S y R (esketamina y arketamina, respectivamente). La ketamina es metabolizada a norketamina, un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, con actividad farmacológica enantioselectiva. La esketamina tiene propiedades analgésicas muy superiores a las de la arketamina. Además, la esketamina se depura mejor, respecto de la mezcla racémica, con eliminación más rápida, menor duración del efecto y recuperación más rápida de la anestesia. En diversos estudios, la esketamina se asoció con recuperación más rápida de las habilidades motoras, en comparación con la mezcla racémica. El presente estudio tuvo por objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de la esketamina por vía intravenosa, en pacientes con EER y EESR.

Pacientes y métodos

De manera retrospectiva se identificaron todos los pacientes con EME tratados en la unidad de cuidados intensivos neurológicos del Departamento de Neurología de la Paracelsus Medical University de Salzburgo, entre 2011 y 2015; 42 de los 344 enfermos identificados fueron tratados con esketamina. Se tuvieron en cuenta las características demográficas, la duración, la etiología y el tipo de EME, las drogas antiepilépticas utilizadas, otros anestésicos, la respuesta a la administración de esketamina, los efectos adversos y la evolución.

El diagnóstico de EME se basó en los hallazgos clínicos o en los criterios electroclínicos para el EME no convulsivo. Se aplicó la definición clínica de EME propuesta por la International League Against Epilepsy (ILAE): presencia de síntomas motores y compromiso de la conciencia. Para el presente estudio, los enfermos se clasificaron según la presencia o ausencia de síntomas motores importantes (EME con convulsiones tónico clónicas, EME mioclónico, EME motor focal, EME tónico, EME hipercinético, y EME sin síntomas motores pronunciados [no convulsivo]), con coma o sin éste. Según la etiología, el EME se consideró criptogénico, es decir de causa desconocida, o sintomático (agudo, remoto y progresivo sintomático).

El EER se definió en los pacientes sin respuesta al tratamiento con benzodiazepinas y drogas antiepilépticas por vía intravenosa y con necesidad de terapia con anestésicos. El EESR se estableció en los enfermos con actividad convulsiva, clínica o electroencefalográfica persistente o recurrente, de 24 horas o más de duración, después de comenzada la terapia con anestésicos. La duración del EME, desde el inicio de las convulsiones hasta la finalización de la actividad epiléptica documentada, se clasificó en inferior a 30 minutos, de 30 a 60 minutos, de 1 a 24 horas, de 1 a 7 días y de más de 7 días.

En la institución, los adultos con EME y con EME no convulsivo son tratados según los protocolos publicados. El cese del EME se establece cuando desaparecen los síntomas ictales, sin indicios de actividad convulsiva subclínica o de actividad convulsiva electroencefalográfica, durante 72 horas. Para el inicio de la terapia con esketamina se obtuvo un registro electroencefalográfico prolongado; la última droga antiepiléptica, administrada antes del cese del EME, fue la droga final, de manera independiente del tiempo de latencia entre la primera administración y el cese del EME. Para la estimación del riesgo de mortalidad se utilizó el puntaje de mortalidad epidemiológico (epidemiology-based mortality score [EMSE]), con un umbral de evolución desfavorable de 64 puntos. La evolución posterior al EME se conoció con la Modified Rankin Scale (mRS).

El análisis estadístico se realizó con pruebas de chi al cuadrado y de Brunner-Munzel. El valor de la p con ajuste según múltiples comparaciones se estimó con el método de Bonferroni-Holm. Se calcularon los odds ratio (OR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Cuarenta y dos de los 344 pacientes identificados fueron tratados con esketamina: 3 presentaban EER, y 39, EESR. La mediana de edad al momento del inicio del EME fue de 67 años; el 48% de los pacientes era de sexo femenino. En el 83% de los casos (n = 35) se constató una etiología aguda, mientras que el 17% tuvo EME sintomático remoto. En el 33%, 17%, 10% y 7% de los enfermos, el EME fue secundario a encefalopatía posterior a anoxia, enfermedad cerebrovascular, infección del sistema nervioso central y tumores del sistema nervioso central, respectivamente. Siete enfermos (17%) tenían antecedentes de convulsiones; la etiología fue desconocida en el 17% de los pacientes.

Se observó EME no convulsivo comatoso en el 67% de los pacientes (n = 28), EME mioclónico en el 14% de los enfermos (n = 6), EME tónico-clónico en el 14% de los casos (n = 6) y EME motor focal en el 5% de los enfermos (n = 2). La mediana de la duración del EME fue de 10 días (5 a 21 días), en tanto que la mediana de la latencia desde el inicio del EME hasta la indicación de esketamina fue de 3 días (2 a 6.8 días). La mediana del número de drogas antiepilépticas y de fármacos anestésicos utilizados con anterioridad, sin éxito, fue de 3 y 2, respectivamente.

El tratamiento con esketamina se indicó a una mediana de 3 días (2 a 6.8); en la mayoría de los pacientes (83%), el tratamiento se inició en infusión continua, a un índice (mediana) de 2.39 mg/kg/hora (1.52 a 3.02); sólo siete pacientes recibieron esketamina en bolo, a una mediana de 200 mg (200 a 250 mg), seguida de esketamina en infusión continua. El tratamiento con esketamina se mantuvo por una mediana de 4 días (2 a 6.8 días).

El 40% de los enfermos (n = 17) recibieron propofol, en el 65% de los casos (n = 11) antes de la administración de esketamina (entre 12 horas y 72 horas antes) y en el 35% de los enfermos, de manera simultánea con la esketamina. La dosis del propofol fue de 2 a 6 mg/kg/hora.

En 27 enfermos (64%), la esketamina fue la última droga administrada antes del cese del EME; en once enfermos que recibieron propofol como primer fármaco, la actividad convulsiva remitió, mientras que en cuatro de seis pacientes tratados simultáneamente con propofol y esketamina, se logró el cese de la actividad convulsiva. La edad, la hipoxia, la duración del tratamiento con esketamina, la combinación con propofol, la infusión a un índice superior a 2 mg/kg/hora de esketamina, la administración de una dosis de carga y el número de fármacos administrados con anterioridad, sin éxito, no predijeron el índice de remisión de la actividad convulsiva. La esketamina se toleró bien, no se registraron efectos adversos.

El índice global de mortalidad, en el transcurso de las cuatro semanas desde el inicio del EME fue de 45.2%; la mayoría de los decesos obedeció a paro cardiorrespiratorio. El índice de mortalidad a los 3 y 12 meses aumentó a 55% y 60%, respectivamente. La supervivencia de más de tres años sólo se observó en siete enfermos: dos de ellos no presentaron incapacidad significativa, tres tenían incapacidades graves y dos presentaban incapacidades moderadas, según los puntajes de la mRS. El riesgo de mortalidad fue más alto en los pacientes de edad avanzada (p = 0.0014; efecto relativo de 0.8; IC 95%: 0.66 a 0.94). No se identificaron diferencias sustanciales, en términos de la duración del EME, el índice de infusión y la utilización de dosis de carga de esketamina, el número de drogas antiepilépticas administradas con anterioridad y la duración de la administración de esketamina, entre los pacientes que fallecieron y aquellos que sobrevivieron.

Los pacientes con EME posterior a encefalopatía hipóxica se analizaron de manera separada; el índice de éxito fue del 64% (IC 95%: 38.8 a 83.7). El índice de mortalidad a las cuatro semanas fue del 36% (IC 95%: 16.3 a 61.2). Ocho de los 14 enfermos fueron tratados con hipotermia. No se observaron diferencias importantes con los otros grupos, en relación con el índice de infusión de esketamina, la dosis de carga o la duración del tratamiento.

Discusión

En el presente trabajo se analizaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con esketamina en pacientes con EER y EESR, asistidos en una unidad de cuidados intensivos neurológicos de una única institución. En el 64% de todos los enfermos tratados con esketamina por vía intravenosa, ésta fue la última droga, mientras que el 15% de los pacientes recibieron esketamina y propofol simultáneamente. No se registraron efectos adversos atribuibles al tratamiento con esketamina.

En los enfermos con encefalopatía por hipoxia, el índice de éxito fue similar al registrado en los otros grupos. En el trabajo, el índice de mortalidad fue más bajo, en comparación con el referido en estudios anteriores, posiblemente como consecuencia de diferencias en las poblaciones analizadas; además, añaden los expertos, los pacientes con encefalopatía hipóxica grave son tratados en otros centros.

Un trabajo multicéntrico anterior sugirió índices más bajos de respuesta en relación con los índices de infusión de menos de 0.9 mg/kg/hora, como también en los enfermos con fracaso de la terapia con siete o más drogas antiepilépticas; ninguno de estos fenómenos fue confirmado en la presente investigación.

Los hallazgos obtenidos en esta serie fueron similares a los referidos, con anterioridad, en enfermos tratados con la mezcla racémica de ketamina. Sólo una investigación refirió índices de remisión del 91%; los autores atribuyeron esta cifra elevada a la administración temprana de ketamina, propofol o ambos, en el transcurso de 24 a 48 horas.

La falta de superioridad de la terapia con esketamina, en comparación con la mezcla racémica, podría atribuirse, en parte, a la mediana de dosis más baja utilizada en la infusión continua, si bien ésta fue semejante a la empleada en trabajos previos en los cuales se evaluó la mezcla racémica; la mediana de la dosis máxima fue más baja en comparación con la usada en los estudios con ketamina por vía intravenosa, en los cuales el fármaco se indicó a índices máximos de 10.5 mg/kg/hora. Los autores destacan, también, que sólo el 17% de los enfermos recibieron esketamina en bolo, de modo que la concentración cerebral máxima pudo haber sido más baja.

El índice global de mortalidad fue del 45.2%; se asoció positivamente con la edad, pero no con la respuesta al tratamiento con esketamina. La elevada mortalidad también se vinculó con el puntaje EMSE alto.

El diseño retrospectivo de la investigación y su realización en un único centro son limitaciones importantes para tener en cuenta. Además, se dispuso de información incompleta para el inicio de la actividad convulsiva, la duración del EME antes del tratamiento y las manifestaciones clínicas precisas al inicio del cuadro convulsivo. Tampoco se conoció el momento exacto de terapia con las distintas drogas antiepilépticas. De hecho, todos los pacientes recibieron múltiples drogas antiepilépticas y el efecto de la esketamina es difícil de distinguir del efecto acumulado de las combinaciones de drogas antiepilépticas y propofol. El diagnóstico de EME no convulsivo es imposible de establecer, en ausencia de electroencefalograma; incluso en los enfermos en quienes se realiza este estudio pueden observarse patrones limítrofes y de superposición entre el EME no convulsivo y las encefalopatías graves.

Debido al número escaso de enfermos evaluados, los resultados estadísticos (si bien se emplearon pruebas apropiadas) deben interpretarse con cautela. Debido al diseño retrospectivo del estudio, los efectos adversos no se evaluaron de manera sistemática y pudieron haber sido subestimados.

Conclusión

La administración de esketamina por vía intravenosa, en pacientes con EER y EESR, se asocia con un buen perfil de seguridad. Sin embargo, la eficacia fue similar a la referida con el uso de la mezcla racémica de ketamina. La falta de efectos adversos pudo obedecer al número escaso de pacientes evaluados; posiblemente, concluyen los autores, deba considerarse el tratamiento más temprano.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología