Eficacia y Seguridad de la Insulina Degludec respecto de la Insulina Glargina en Pacientes con Diabetes Tipo 1

• AUTOR : Bode BW, Buse JB, Heller SR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Insulin Degludec Improves Glycaemic Control with Lower Nocturnal Hypoglycaemia Risk than Insulin Glargine in Basal-Bolus Treatment with Mealtime Insulin Aspart in Type 1 Diabetes (Begin Basal Bolus Type 1): 2-Year Results of a Randomized Clinical Trial
• CITA : Diabetic Medicine 30(11):1293-1297, Nov 2013
• MICRO : En los enfermos con diabetes tipo 1, el tratamiento que incluye insulina degludec se asocia con la misma eficacia que la terapia con insulina glargina, aunque con una reducción del riesgo de episodios de hipoglucemia nocturna del 25%.

Introducción

Los nuevos análogos de la insulina basal de acción prolongada tienen un perfil farmacodinámico más predecible y, por lo tanto, se asocian con menos riesgo de hipoglucemia, en comparación con los análogos comercialmente disponibles en la actualidad: insulina glargina e insulina determir. La insulina degludec es un análogo de insulina basal, aprobada en Europa, Japón, México y otros países. La vida media de este preparado es de 24 horas, a diferencia de las 12 horas para la insulina glargina. Diversos estudios revelaron que la insulina degludec se asocia con la misma eficacia, pero con menos riesgo de hipoglucemia, en comparación con la insulina glargina.

El BEGIN® Basal-Bolus Type 1 (BEGIN) fue un estudio aleatorizado de 52 semanas que comparó en forma directa la insulina degludec y la insulina glargina, administradas una vez por día, ambas en combinación con insulina aspart, antes de las comidas, en pacientes con diabetes tipo 1. En el presente artículo se describen los resultados de la fase de extensión de 52 semanas, destinada a determinar la eficacia clínica y la seguridad a largo plazo de la insulina degludec.

Pacientes y métodos

En el estudio original se evaluaron 629 pacientes tratados, por períodos prolongados, con insulina basal en bolo. Los participantes fueron asignados al tratamiento con insulina degludec (ID) una vez por día (n = 472) o a insulina glargina (IG) una vez por día (n = 157) durante 52 semanas. Además, todos los enfermos utilizaron insulina basal, en la dosis necesaria para lograr valores de glucemia de 3.9 mmol/l a 4.9 mmol/l antes del desayuno. La insulina aspart se administró antes de cada comida; la dosis se ajustó de manera tal que los niveles de la glucemia antes de las comidas y antes de ir a dormir fueran de 3.9 mmol/l a 4.9 mmol/l. Los pacientes que ingresaron en la fase de extensión mantuvieron el mismo esquema de terapia durante otras 52 semanas. En la presente ocasión se resumen los resultados a las 104 semanas, respecto de los valores basales.

Para el análisis de seguridad se determinaron los efectos adversos, los episodios de hipoglucemia, la dosis de insulina, el peso corporal y los parámetros estándares de seguridad. Los episodios de hipoglucemia confirmada fueron aquellos asociados con niveles de glucemia < 3.1 mmol/l o los episodios graves que motivaron la asistencia del enfermo. Las hipoglucemias nocturnas fueron las que aparecieron entre las 00.01 y las 05.59 de la mañana.

En los análisis estadísticos se tuvieron en cuenta el sexo, la región y la edad. Los criterios principales de valoración consistieron en los cambios en los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), en la glucemia en ayunas y en el perfil de las 9 determinaciones diarias de la glucemia, realizadas por los enfermos. Las diferencias asociadas con los tratamientos, en la semana 104, se analizaron con modelos ANCOVA.

Resultados

Las características demográficas basales fueron semejantes en los dos grupos. Un porcentaje similar de pacientes asignados a ID e IG ingresó en la fase de extensión: 74% (351 de 472) y 75% (118 de 157), respectivamente. El 94% (330 de 351) de los enfermos asignados a ID y el 96% (113 de 118) de los pacientes en el grupo de IG completaron los protocolos. Los índices de interrupción prematura del estudio por efectos adversos fueron bajos: < 1% (3 de 351) en el grupo de ID y del 2% (2 de 118) en el grupo de IG. Se registraron episodios de hipoglucemia en menos del 1% y en el 0% (1 de 351 y 0 de 118) de los enfermos, en el mismo orden. En menos del 1% (2 de 351) de los enfermos del grupo asignado a ID y en ningún paciente del grupo de IG (0 de 118), la terapia fue ineficaz.

El 87.5% y 89% de los enfermos asignados a ID e IG, respectivamente, presentaron efectos adversos; en la mayoría de los casos, éstos fueron de intensidad leve. Las reacciones locales fueron ligeramente menos frecuentes en los pacientes que recibieron ID (3%; 14 de 472), en comparación con los enfermos tratados con IG (5.8%; 9 de 154). En el mismo orden, se produjeron efectos adversos graves en el 15% (71 de 472) y en el 18.8% de los enfermos (29 de 154). Se registró un incremento moderado del peso corporal, de 2.1 kg en el grupo de ID y de 2 kg en el grupo de IG; las diferencias entre ambos grupos no fueron estadísticamente significativas.

El índice de episodios de hipoglucemia nocturna confirmada fue un 25% más bajo entre los enfermos que recibieron ID, en comparación con los sujetos tratados con IG (3.9 respecto de 5.3 episodios por pacientes/años de exposición), con un cociente estimado (ID/IG) de 0.75 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.59 a 0.95; p = 0.02). La frecuencia de episodios confirmados de hipoglucemia fue similar en ambos grupos. Durante el período de mantenimiento, es decir, a partir de la semana 16, el cociente fue de 0.98 (IC 95%: 0.80 a 1.20; diferencia no significativa) para las hipoglucemias confirmadas y de 0.73 (IC 95%: 0.56 a 0.94; p = 0.02) para los episodios de hipoglucemia nocturna confirmada. Los índices de hipoglucemia grave fueron de 0.17 episodio por pacientes/años de exposición en el grupo de ID y de 0.15 episodio por pacientes/años de exposición en el grupo de IG (las diferencias entre los grupos no fueron significativas).

Ocho pacientes asignados a ID presentaron 8 eventos cardiovasculares graves (1.7%), en comparación con 2 eventos entre los enfermos que recibieron IG (1.3%). Se registraron 4 fallecimientos en el primer grupo, atribuibles a infarto de miocardio (n = 2), muerte súbita (n = 1) y taquicardia ventricular (n = 1), y 3 decesos en el grupo de IG, como consecuencia de muerte súbita (n = 1), arritmia ventricular (n = 1) y cáncer de vejiga metastásico (n = 1).

Después de 104 semanas de terapia con ID e IG, los niveles de la HbA1c se redujeron en 0.27% y 0.24%, a 57 mmol/mol y 58 mmol/mol (7.4% y 7.5%, respectivamente) en el análisis global y en 0.31% y 0.24%, a 56 mmol/mol y 58 mmol/mol (7.3% y 7.5%) en la fase de extensión, en ese orden. La diferencia estimada promedio entre los tratamientos (de -0.04%) no fue estadísticamente significativa. Las reducciones de la glucemia en ayunas y de las valoraciones ambulatorias de la glucemia fueron similares en los dos grupos de pacientes.

Al final de la semana 104, la dosis diaria de insulina fue significativamente más baja en los enfermos asignados a ID: los cocientes ID/IG fueron de 0.88 (IC 95%: 0.82 a 0.94; p < 0.001) para la insulina basal, de 0.94 (IC 95%: 0.86 a 1.03; p = 0.18) para los bolos de insulina y de 0.91 (IC 95%: 0.86 a 0.97; p = 0.002) para la insulina total. Si bien las dosis diarias promedio de la ID aumentaron levemente, por lo general se mantuvieron estables. Las dosis diarias promedio de la IG aumentaron considerablemente en las primeras 5 semanas, con incrementos progresivos posteriores. La dosis diaria promedio de la insulina aspart aumentó en las primeras 12 semanas del estudio principal en ambos grupos y se mantuvo estable a partir de entonces.

Discusión

Los resultados del presente estudio de 2 años, realizado en pacientes con diabetes tipo 1, indicaron que la continuidad de la terapia con ID se asocia con niveles de glucemia en ayunas y de HbA1c a largo plazo similares a los que se registran en los enfermos asignados a IG. Sin embargo, el tratamiento con ID se asocia con riesgo significativamente más bajo de episodios de hipoglucemia nocturna. Los hallazgos coinciden con los referidos en el estudio BEGIN original y en otros trabajos, con ID. Posiblemente, el riesgo más bajo de hipoglucemia nocturna, en los enfermos que reciben ID, obedezca a los efectos ultralentos de esta forma de insulina y a la menor variabilidad en la acción hipoglucémica.

Las diferencias en el riesgo de hipoglucemia, entre los enfermos tratados con ID y con IG, se incrementaron en el transcurso del tiempo, de modo tal que los beneficios asociados con la terapia con ID parecen ser sostenidos, en la medida en que los enfermos aprenden a dosificar correctamente el tratamiento. Sin embargo, para la totalidad de los eventos de hipoglucemia no se registraron diferencias importantes entre los grupos, esencialmente como consecuencia de que los episodios de hipoglucemia durante el día (cuando la insulina en bolos ejerce efectos más importantes) fueron semejantes en los dos grupos.

Conclusión

Los hallazgos de la fase de extensión del estudio original BEGIN confirmaron la seguridad a largo plazo de la ID y las posibles ventajas de esta forma de insulina, en combinación con la insulina basal en los enfermos con diabetes tipo 1, en quienes el riesgo de hipoglucemia complica considerablemente el logro de los objetivos terapéuticos, en términos del control de la glucemia.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología