Eficacia y Seguridad de la Lacosamida en las Convulsiones Parciales

• TITULO :  Eficacia y Seguridad de la Lacosamida en las Convulsiones Parciales
• AUTOR : Waldman Zadeh W, Escartin A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Lacosamide as First Add-on or Later Adjunctive Treatment for Uncontrolled Partial-Onset Seizures: A Multicentre Open-Label Trial
• CITA : Seizure 31: 72-79, Sep 2015
• MICRO : La lacosamida es un fármaco eficaz y bien tolerado para el tratamiento adyuvante temprano de las convulsiones parciales sin control, en dosis de 300 a 400 mg diarios. La eficacia de este fármaco se asocia con mejoría en la calidad de vida, según la evaluación de los médicos y los propios pacientes sobre su estado general de salud.

Introducción

En hasta 30% de los pacientes con epilepsia no hay remisión tras el uso adecuado de anticonvulsivos; recientemente se aprobó en los Estados Unidos un nuevo fármaco de este tipo, denominado lacosamida, para la monoterapia o el tratamiento adyuvante (en Europa fue aprobada para esta última estrategia) de adultos mayores de 17 años (a partir de los 16 en Europa) con convulsiones parciales, en dosis de hasta 400 mg diarios. En tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo se demostró la eficacia y seguridad de este compuesto para tratar las convulsiones parciales; el 84.4% de los pacientes en esas investigaciones recibían entre dos y tres anticonvulsivos concomitantes, el 77.4% habían sido tratados con más de cuatro fármacos a lo largo de su vida, y el 45.2%, con más de siete drogas anticonvulsivas.

El uso de cada vez más esquemas de tratamiento se asocia con menor probabilidad de control de las crisis, por lo que es importante evaluar la respuesta de la lacosamida como terapia adyuvante en etapas tempranas del manejo de este cuadro, incluso como primer tratamiento adyuvante. Es por ese motivo que se llevó a cabo el presente estudio para evaluar la eficacia y seguridad de este fármaco en dos muestras de adultos, que lo recibirían como primer tratamiento adyuvante luego de la monoterapia con otro fármaco o bien luego de al menos dos esquemas de anticonvulsivos.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico e internacional, abierto, no aleatorizado, en fase IIIb o IV, en el que se incluyeron adultos (mayores de 18 años en México y Bulgaria; mayores de 17 años en los Estados Unidos, y mayores de 16 años en los otros países) de ambos sexos con diagnóstico de epilepsia con convulsiones parciales simples y componente motor o bien convulsiones parciales complejas, con generalización secundaria o sin ella. Se permitió la inclusión de individuos con hasta 40 crisis parciales cada 28 días en las 12 semanas previas al inicio del estudio, y sólo de aquellos que nunca hubieran recibido este fármaco y siguieran esquemas estables con anticonvulsivos durante al menos siete días antes del momento de evaluación inicial. Se excluyeron los pacientes con trastornos convulsivos en los que hubiera crisis parciales sin signos motores, antecedente de convulsiones generalizadas primarias o estado epiléptico, dificultades para contar el número de episodios debido a la agrupación de estos o eventos no epilépticos, además de aquellos con otros trastornos somáticos o psiquiátricos que pudieran afectar su salud, su capacidad de participar en el estudio o la farmacocinética de la lacosamida.

En la cohorte de individuos tratados con lacosamida como primera terapia adyuvante (grupo 1) se incluyeron pacientes que recibieran monoterapia con fármacos adecuados durante al menos 28 días antes de la evaluación previa al estudio, sin el antecedente de uso concomitante de varias drogas de este grupo (si bien se permitió el uso intermitente de corto plazo de varios fármacos como terapia de rescate). En este grupo se incluyeron individuos con no más de 24 meses desde el diagnóstico de epilepsia que hubieran presentado por lo menos tres convulsiones parciales en cualquier momento durante las 12 semanas de evaluación basal. En la otra cohorte (grupo 2) se incluyeron sujetos con epilepsia refractaria a otros tratamientos, que recibieran entre uno y tres anticonvulsivos y que hubieran seguido por lo menos dos esquemas de tratamiento previos (concomitantemente o en forma secuencial), con diagnóstico de epilepsia al menos cinco años antes del inicio del estudio; la frecuencia de las crisis parciales en ellos debía ser de por lo menos una cada 28 días en las 12 semanas iniciales.

Los participantes recibieron lacosamida por vía oral, dos veces por día, y fueron evaluados una semana antes del inicio del tratamiento, cuando este comenzó, en las semanas 5 y 6 (fase de titulación), en las semanas 12, 18, 24 y 30 (fase de mantenimiento), y posteriormente hasta tres semanas luego de la última, en la que se interrumpió el tratamiento. Durante la fase de titulación de seis semanas, se inició el tratamiento con dosis de 100 mg diarios y se aumentó en 100 mg diarios cada semana, hasta un máximo de 400 mg en la cuarta semana; luego de la semana 4 se permitió ajustar la dosis de los anticonvulsivos concomitantes y reducir la de lacosamida hasta los 300 mg diarios, de ser necesario (fue posible aumentar o reducir la dosis una vez más, en 100 mg diarios, al finalizar la duodécima semana); no se permitió la adición de otros fármacos al esquema en ningún momento, ni la modificación de las drogas concomitantes durante la fase de mantenimiento. Tras las 24 semanas de mantenimiento, a aquellos pacientes que no quisieron seguir recibiendo la lacosamida les fue retirada la droga del esquema en forma gradual.

Para evaluar el efecto del fármaco se utilizó la escala de impresión global clínica de cambio, la de impresión global del paciente de cambio y el Quality of Life Inventory in Epilepsy-31-P, y para el análisis se utilizó estadística descriptiva con el método de Cohen y la prueba de la t de Student.

Resultados

De los 461 pacientes incluidos en el estudio, 456 recibieron al menos una dosis de lacosamida, y 444 completaron al menos una evaluación luego del inicio del estudio; 74.2% de los individuos del grupo 2 recibían bloqueantes de canales de sodio (BCS), en comparación con 54.2% del grupo 1. Se excluyeron cinco individuos del análisis completo por problemas de la institución en la que eran seguidos. De 96 individuos incluidos en el grupo 1, 83.3%, 75.0% y 70.8% completaron la fase de titulación, las primeras 12 semanas de mantenimiento y las 24 semanas de mantenimiento, respectivamente. En 37.5% y 26.5% de los individuos del grupo 1 que completaron las primeras 12 y las 24 semanas de mantenimiento, respectivamente, se observó ausencia de convulsiones durante el tratamiento, y la frecuencia de las crisis parciales cada 28 días se redujo en una mediana de -91.3% (entre -100% y 343.9%) y -90.5% (entre -100% y 1720%) tras 12 y 24 semanas, en ese orden, con respecto al inicio del tratamiento.

La tasa de respuesta de por lo menos un 50% fue de 76.4% y 70.3% tras 12 y 24 semanas de terapia de mantenimiento, en ese orden, y en 27.8% de los sujetos que recibían BCS además de la lacosamida y completaron las primeras 12 semanas de terapia se halló ausencia de convulsiones, en comparación con 12.1% tras 24 semanas (en aquellos que recibían otros fármacos concomitantes; estos porcentajes fueron 47.2% y 40.0%, respectivamente). Luego del tratamiento, se consideró que el estado clínico de los pacientes había mejorado en 84.9% de los casos, con 23.3%, 47.7% y 14.0% de los individuos con mejoría muy importante, considerable y mínima, en ese orden, y en 9.3% y 5.8% se estimó que no había habido cambios o que el paciente había empeorado, respectivamente. El 79.5% de los pacientes informaron sentir la mejoría, que en 25.3% de los casos era muy importante, en 43.4% era considerable y en 10.8% era mínima; 10.8% no percibieron cambios y 9.6% consideraron que la enfermedad había empeorado. Se observó mejoría de 7.1 ± 16.00 puntos en la escala de calidad de vida, lo que se consideró una mejoría moderada, y se halló que había mejoría clínicamente importante en 49.2% de los que completaron la intervención, especialmente en cuanto a la preocupación por las crisis.

La media de duración de la exposición a la lacosamida fue de 168.4 días, con una dosis de 363.6 mg diarios; 69.8% de los pacientes informaron efectos adversos, principalmente mareos, cefalea, vértigo y náuseas, que en general fueron de gravedad leve a moderada (en 10.4% fueron graves), y fueron especialmente frecuentes durante la etapa de titulación. El 71.2% de los sujetos tratados con BCS y lacosamida informaron efectos adversos, en comparación con 68.2% de los que recibían otros fármacos; los efectos adversos fueron la causa de que 12.5% de los pacientes abandonaran el tratamiento (generalmente durante la fase de titulación).

En total, 360 individuos fueron incluidos en el grupo 2,  de los cuales 294 completaron la fase de titulación; 261, las primeras 12 semanas de mantenimiento, y 249, las 24 semanas totales de mantenimiento. En 14.9% de las personas que completaron 12 semanas de mantenimiento se observó ausencia de convulsiones, y en 11.6% de los casos ésta se mantuvo durante las 24 semanas. El porcentaje de cambio en la frecuencia de las convulsiones parciales fue de -54.8% (entre -100% y 1668.8%) y -50.9% (-100% a 1720%) durante las 12 y 24 semanas de mantenimiento, en ese orden, y las tasas de respuesta de por lo menos un  50% fueron de 53.3% y 50.4% en esos períodos. El 12.8% y el 10.7% de los sujetos que además de lacosamida recibían BCS no presentaban episodios tras 12 y 24 semanas, respectivamente, mientras que para los que eran tratados con otros tipos de fármacos estos porcentajes fueron 20.5% y 14.1%.

Los clínicos consideraron que había mejoría en el estado de sus pacientes en 73.1% de los casos, con niveles de mejoría muy importantes, considerables o mínimos en 16.2%, 37.3% y 19.7% de los pacientes, en ese orden, y no hubo cambios o el cuadro empeoró en 14.7% y 12.1% de los casos, respectivamente. El 70.9% de los pacientes informaron sentir mejoría, que fue clasificada en las primeras tres categorías en 18.1%, 33.1% y 19.6% de los casos, respectivamente, con 14.1% y 14.7% de los pacientes sin cambios o con empeoramiento de la enfermedad, en ese orden. El cambio en el puntaje de calidad de vida tras 24 semanas fue de +4.8 ± 14.74 puntos, y hubo mejoría clínicamente importante en 43.1% de los que completaron el estudio, especialmente evidente en cuanto al desempeño social. Tras una duración media del tratamiento de 165.2 días y la exposición a 373.9 mg diarios de lacosamida, 73.6% de los pacientes informaron al menos algún efecto adverso, principalmente mareos, somnolencia y cefaleas, en general de intensidad leve o moderada (10.0% informaron efectos adversos graves). La tasa de efectos adversos entre quienes recibían BCS fue de 76.4%, mientras que en los tratados con otros tipos de fármacos fue de 65.6%. El 19.2% de los pacientes en el grupo 2 abandonaron el estudio por efectos adversos, de los cuales 12.8% lo hicieron en la fase de titulación, 5.6% en las primeras 12 semanas de mantenimiento y 0.8% lo hicieron posteriormente.

Discusión y Conclusiones

Los resultados del presente estudio indican que la lacosamida es eficaz para tratar las convulsiones parciales como primer fármaco adyuvante, con 26.5% de los pacientes sin crisis luego de 24 semanas de tratamiento y una tasa de reducción mayor del 50% en la frecuencia de las convulsiones de 70%. Por otro lado, en 11.6% de los sujetos que recibieron lacosamida en los esquemas posteriores de tratamiento adyuvante se observó ausencia de episodios tras 24 semanas de tratamiento, y en 50.4% de los participantes en este grupo hubo respuesta con por lo menos 50% de reducción en la frecuencia de las convulsiones.

La eficacia de este fármaco se asoció con mejoría en la calidad de vida y la evaluación de los médicos y los propios pacientes sobre su estado general de salud, y en general el tratamiento fue bien tolerado (especialmente luego de la fase inicial de titulación) con una tasa de abandono inferior al 15% debido a efectos adversos. Los autores concluyen que la lacosamida es un fármaco eficaz y bien tolerado para el tratamiento adyuvante temprano de las convulsiones parciales sin control, en dosis de 300 a 400 mg diarios.

Especialidad: Bibliografía - Neurología