Eficacia y Seguridad de la Levocetirizina en la Rinitis Alérgica y la Urticaria Crónica Idiopática

• AUTOR : Nettis E, Calogiuri G, Vacca A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Once Daily Levocetirizine for the Treatment of Allergic Rhinitis and Chronic Idiopathic Urticaria
• CITA : Journal of Asthma and Allergy 2(-):17-23, Dic 2008
• MICRO : El tratamiento con levocetirizina es útil en los pacientes con rinitis alérgica intermitente y persistente y en aquellos con urticaria crónica idiopática.

Introducción

La levocetirizina, el enantiómero activo de la cetirizina, es un antagonista de los receptores tipo 1 de la histamina (anti-H1). Los enantiómeros R (levocetirizina) y S de la cetirizina difieren en la actividad farmacológica, la afinidad de unión a los receptores de histamina y la constante de disociación; todos estos parámetros favorecen al enantiómero R.

La especificidad elevada de la levocetirizina como agonista inverso de los receptores 1 de la histamina fue demostrada en las células endoteliales y las de músculo liso, en las que el antagonismo de la histamina se refleja como inhibición del aumento de la permeabilidad vascular y de la vasodilatación; además, la supresión del edema y la secreción de moco explican los efectos de la levocetirizina en la piel y la mucosa de las vías respiratorias, respectivamente, y la eficacia clínica del fármaco en la urticaria y la rinitis, en ese orden.

Los linfocitos T, las células dendríticas y los macrófagos pulmonares expresan receptores 1 de histamina, cuya activación se asocia con la síntesis de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias. En los queratinocitos, la levocetirizina suprime la liberación de quimioquinas y del factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; asimismo, se comprobó que el fármaco inhibe la expresión de las moléculas de activación CD134 e ICAM-1 y el factor de transcripción GATA-3, involucrado en la diferenciación de los linfocitos colaboradores Th2. La inhibición del factor de transcripción NF-kappaB se asocia con la supresión de la síntesis endotelial de eotaxina, interleuquina (IL) 1-beta, factor de necrosis tumoral alfa y VCAM-1, inducida por histamina.

Diversos estudios previos sugirieron una interacción positiva entre los efectos antiinflamatorios de la levocetirizina y el antagonismo de los receptores tipo 1 de la histamina; de hecho, se comprobó que estos receptores son dinámicos y que su expresión en las células antiinflamatorias puede ser rápidamente modulada.

Seguridad de la levocetirizina

La farmacocinética de la levocetirizina se correlaciona de manera lineal con la dosis, pero no depende del tiempo; las variables farmacocinéticas varían poco de un individuo a otro. Luego de su administración, la levocetirizina se absorbe rápidamente, se une en un 95% a las proteínas del plasma y el volumen de distribución es bajo, de 0.3 l/kg, una ventaja sustancial para los anti-H1. Las interacciones farmacológicas entre la levocetirizina y otros fármacos son escasas; la droga se elimina por filtración glomerular y secreción tubular activa, de modo que en los pacientes con insuficiencia renal crónica debe prolongarse el intervalo entre las dosis. En estudios previos se confirmó el perfil de seguridad de la levocetirizina cuando se administra en la dosis recomendada (de 5 mg por día), en términos del estado de alerta, la capacidad de reacción y la habilidad para la conducción de vehículos. En un trabajo, la administración de una dosis única de levocetirizina no ejerció efectos adversos sobre la memoria, la atención y las aptitudes motoras, modificaciones que sí se observaron luego de la utilización de difenhidramina. En otro estudio, el tratamiento con 5 mg diarios de levocetirizina durante 6 semanas se asoció con al menos un efecto adverso con la misma frecuencia que el placebo (60% y 68.1%, en ese orden); los más comunes en ambos grupos fueron la cefalea, los síntomas similares a la gripe, las infecciones del tracto respiratorio superior y la sedación. Sin embargo, no se refirieron alteraciones de la memoria y las funciones psicomotoras. En el ensayo no se registraron casos de prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. En una investigación efectuada en Alemania, con 17 638 participantes, se confirmó la seguridad de la levocetirizina: el índice de efectos adversos (fatiga, cefaleas, trastornos gastrointestinales, mareos y sequedad de boca) de intensidad leve o moderada fue de solo el 1.6%.

Eficacia de la levocetirizina en la rinitis alérgica

La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad muy frecuente, asociada con compromiso sustancial de la calidad de vida, el desempeño laboral y escolar y costos significativos para los sistemas de salud. Sin embargo, la RA y sus consecuencias suelen ser subestimadas.

Diversos estudios mostraron que la levocetirizina alivia, de manera rápida y sustancial, los síntomas oculares y nasales en pacientes con RA estacional. El perfil de eficacia del tratamiento crónico con levocetirizina en pacientes con RA ha sido superior en comparación con el de otros antihistamínicos de segunda generación, como la desloratadina y la fexofenadina.

En un estudio con 470 pacientes con RA estacional, el tratamiento con 2.5 mg, 5 mg y 10 mg de levocetirizina redujo el puntaje total de síntomas en el Total Four-Symptom Score (T4SS), de prurito nasal, prurito ocular, rinorrea y estornudos, respecto del placebo; los efectos dependieron de la dosis y se sugirió que la administración de 5 mg diarios representa el mejor esquema terapéutico, en términos de riesgos y beneficio. Los hallazgos se confirmaron posteriormente en un trabajo con 294 sujetos con RA perenne. El tratamiento con 5 mg diarios de levocetirizina durante 6 semanas se asoció con mejoras del T4SS, respecto del placebo, en el 86% de los casos en la primera semana y en el 47% de los pacientes al final del estudio. En esta investigación, la levocetirizina fue significativamente útil para el alivio de la congestión nasal, uno de los síntomas más molestos en los pacientes con RA y, a menudo, no controlado por otros antihistamínicos.

En un estudio en pacientes alérgicos a ácaros del polvo doméstico, sometidos a exposición alergénica en la cámara de desafío de Viena, se compararon los efectos de la levocetirizina (5 mg) y la loratadina (10 mg), administradas luego de 2 horas de la exposición a los alérgenos. La gravedad de los síntomas se determinó con el Complex Symptom Score (CSS), la suma de los puntajes individuales para la rinorrea, el prurito nasal y los estornudos. Se comprobó una reducción de al menos 20% en el CSS en el 43% de los sujetos asignados a placebo, el 66.7% de los pacientes tratados con loratadina y en el 83.8% del grupo que recibió levocetirizina. La mejora se observó a los 60 y 90 minutos de la administración de levocetirizina y loratadina, respectivamente. La rapidez de acción de la levocetirizina se confirmó en otro estudio de comparación con desloratadina (el enantiómero activo de la loratadina). La levocetirizina también fue más eficaz para prevenir la aparición de síntomas en los estudios de desafío con alérgenos.

En una investigación con 30 pacientes con RA estacional tratados con levocetirizina, desloratadina o placebo durante 2 semanas solo la levocetirizina mejoró el flujo aéreo nasal y redujo significativamente la síntesis de IL-4 e IL-8.

En un estudio en la Environmental Exposure Unit, que evaluó la exposición experimental a polen de ambrosia durante 7 horas el primer día y 6 horas el segundo día, se comprobó la eficacia sintomática de la levocetirizina a partir de la hora, en comparación con 3 horas, en los sujetos que recibieron desloratadina. Además, 24 horas después de la primera dosis y justo antes de la segunda dosis, la reducción de los síntomas fue significativamente mayor en los pacientes tratados con levocetirizina, en comparación con los sujetos que recibieron desloratadina. En los dos grupos de tratamiento activo, la mejoría de los síntomas fue más importante respecto del grupo placebo.

En otro ensayo, la administración de levocetirizina, en dosis de 5 mg, superó en eficacia al tratamiento con 120 mg de fexofenadina, en términos del alivio de los síntomas de la RA, 22 a 28 horas después de su administración. En una investigación con termografía facial infrarroja, un método no invasivo que permite conocer los cambios de temperatura en la región nasal asociados con la vasodilatación, se confirmó la eficacia de la levocetirizina y la fexofenadina a las 2 horas de su administración en términos de la reducción de la temperatura cutánea perinasal luego de la aplicación de histamina intranasal; sin embargo, la eficacia de la levocetirizina a las 24 horas fue superior respecto de la de fexofenadina.

Según las pautas Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, la RA se clasifica en intermitente o persistente según la duración y la gravedad de los síntomas. En la RA persistente, los síntomas aparecen más de 4 días por semana, durante más de 4 semanas por año.

El Xyzal in Persistent Rhinitis Trial (XPERT) tuvo un diseño multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, de 6 meses, y se efectuó en 551 pacientes con RA persistente (perenne o estacional) tratados con levocetirizina o placebo. La levocetirizina mejoró significativamente los síntomas clínicos a juzgar por el Total Symptom Score (TSS), y la calidad de vida, determinada con el Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire; además, redujo los costos. A los 6 meses de terapia, la levocetirizina mejoró la calidad de vida en más del 30%, respecto del placebo. En un estudio con 15 pacientes con asma alérgica, la levocetirizina confirió protección contra el espasmo bronquial inducido por monofosfato de adenosina.

Eficacia de la levocetirizina en los síndromes urticarianos

La etiología de la urticaria aguda y crónica, enfermedades muy frecuentes, se identifica en menos del 50% de los pacientes; en muchos casos, la urticaria es una manifestación de enfermedades sistémicas infecciosas, metabólicas o neoplásicas. El tratamiento de la urticaria crónica idiopática es particularmente difícil, ya que en la fisiopatogenia intervienen mecanismos autoinmunes y la activación de factores tisulares de la coagulación.

La levocetirizina fue significativamente más eficaz y ejerció una inhibición más prolongada de la roncha inducida por histamina, en comparación con la ebastina (10 mg), la fexofenadina (180 mg), la mizolastina (10 mg) y la loratadina (10 mg). Respecto de la cetirizina, la administración de una dosis diaria de 2.5 mg de levocetirizina suprimió casi por completo la roncha inducida por histamina. El efecto de la levocetirizina comenzó a la hora de la administración, por un máximo de 6 horas, y persistió durante 28 horas. En diversos estudios, la levocetirizina también fue más eficaz que la desloratadina. En un trabajo, la levocetirizina se asoció con bloqueo más fuerte de los receptores de tipo 1 de la histamina, respecto de la desloratadina.

En una investigación a doble ciego y controlada con placebo en 258 pacientes con urticaria crónica idiopática, el tratamiento con 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de levocetirizina se asoció con mejoras significativas de la intensidad y la duración del prurito, el número y el tamaño de las ronchas y la calidad de vida, valorada con el Dermatology Life Quality Index. La superioridad de la levocetirizina, respecto del placebo, se comprobó en la primera semana de tratamiento y persistió durante las 4 semanas del estudio, incluso en los pacientes tratados con 2.5 mg diarios de la droga.

En un trabajo de 6 semanas, a doble ciego y controlado con placebo se analizó la eficacia de la levocetirizina, en dosis de 5 mg por día, en 106 pacientes con urticaria crónica idiopática. Se compararon los síntomas (prurito, número y tamaño de las ronchas, extensión de las lesiones y número de exacerbaciones) con el TSS y escalas visuales analógicas. En el transcurso de las 3 primeras semanas se constató la eficacia superior de la levocetirizina, en comparación con el placebo, en la reducción de los puntajes del TSS, las escalas visuales analógicas y la escala de calidad de vida. Al final del tratamiento, el 53% de los pacientes tratados con levocetirizina refirió la desaparición completa de los síntomas, en el 85% se redujo la intensidad del prurito y el 79% y 75% refirieron menor número y menor extensión de las ronchas, en ese orden; las diferencias con el placebo fueron significativas y los beneficios del tratamiento con levocetirizina persistieron hasta 7 días después de interrumpida la terapia. En un ensayo se demostró la superioridad del tratamiento con levocetirizina, respecto del placebo, en términos de la reducción de los costos asociados con la urticaria crónica idiopática.

Conclusiones

El menor volumen de distribución de la levocetirizina, respecto de la cetirizina, explica el mejor perfil de seguridad, ya que se asocia con menos pasaje del fármaco por la barrera hematoencefálica y, por ende, menor unión a los receptores cerebrales. La seguridad de la levocetirizina fue confirmada por la ausencia de efectos cardiotóxicos y la intensidad leve de sus efectos adversos, entre ellos, fatiga, cefaleas, mareos o sequedad de boca, sin interferencia con el bienestar del paciente en el contexto del tratamiento crónico. En conjunto, la información indica que la levocetirizina representa una excelente opción de tratamiento para la RA intermitente y persistente, con alivio, incluso, de la obstrucción nasal, y la urticaria crónica idiopática.

Ref : ALERG, CLMED.

Especialidad: Alergia - Bibliografía