Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina en Pacientes con Obesidad

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina en Pacientes con Obesidad
• AUTOR : Smith S, Weissman N, Shanahan W
• TITULO ORIGINAL : Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management
• CITA : New England Journal of Medicine 363(3): 245-256, Jul 2010
• MICRO : El tratamiento con lorcaserina, en combinación con medidas generales de estilo de vida, se asocia con una pérdida significativa del peso corporal y con más posibilidades de mantener dicho descenso. La terapia con lorcaserina también induce cambios favorables en los marcadores de riesgo cardiovascular.

Introducción

La lorcaserina es un agonista de los receptores de serotonina (5-HT) 2C, asociado con pérdida de peso; de hecho, la activación de los receptores 5-TH2C en las neuronas del sistema de la proopiomelanocortina se asocia con disminución del apetito. Los primeros fármacos creados con estas propiedades, fenfluramina y dexfenfluramina, se vincularon con valvulopatías asociadas con la serotonina, posiblemente como consecuencia del efecto agonista sobre los receptores 5-HT2B que se expresan en las células intersticiales de las válvulas cardíacas. Por el contrario, la lorcaserina es un agonista altamente selectivo sobre los receptores centrales 5-HT2C, con una selectividad 15 veces superior en comparación con la de los receptores 5-HT2A y 100 veces más alta, respecto de la selectividad por los receptores 5-HT2B. En un estudio previo de 12 semanas, en pacientes con obesidad, la lorcaserina se asoció con reducciones del peso corporal, dependientes de la dosis; el tratamiento no aumentó el riesgo de defectos de las válvulas cardíacas. El objetivo del Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM), un estudio clínico de dos años, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, fue evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia con lorcaserina.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo, entre 2006 y 2009, en 98 centros privados y académicos. El objetivo del estudio fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento con lorcaserina, en términos de la reducción del peso y del mantenimiento de la pérdida de peso, en pacientes que adoptaron, además, medidas generales destinadas a la disminución del peso corporal. Los criterios principales de valoración al año fueron el porcentaje de pacientes que lograron una reducción del peso del 5% o más al final del año de tratamiento, los cambios en el peso corporal, al principio y al final del estudio, y la proporción de individuos que lograron una disminución del peso corporal del 10% o más al año. El criterio principal de valoración a los dos años fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción del peso del 5% o más al final del año y que mantuvieron este descenso durante el segundo año. Los cambios en el perfil de lípidos, en las variables de la glucemia, en las mediciones físicas (circunferencia de la cintura [CC], índice de masa corporal [IMC], presión arterial sistólica y presión arterial diastólica), en los marcadores de inflamación (niveles séricos de proteína C-reactiva ultrasensible [PCRus] y fibrinógeno) y en la calidad de vida (valorada con el Impact of Weight on Quality of Life-Lite Questionnaire) fueron criterios secundarios de valoración.

Durante el primer año del estudio, los participantes recibieron lorcaserina (10 mg) o placebo dos veces por día. Todos los enfermos que permanecieron en el protocolo al año pudieron continuar la investigación, hasta el segundo año. Durante éste, los enfermos asignados originalmente a placebo continuaron con placebo, en tanto que los pacientes inicialmente asignados a la terapia con lorcaserina fueron reasignados a continuar con el tratamiento o a recibir placebo.

Se incluyeron sujetos de 18 a 65 años con IMC de 30 a 45 kg/m2 o de 27 a 45 kg/m2, en combinación con, al menos, un trastorno intercurrente: hipertensión arterial, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa o apnea del sueño. En particular se excluyeron los pacientes con regurgitación mitral moderada o más grave o con regurgitación aórtica leve o más grave (criterios definitorios de valvulopatías según la Food and Drug Administration [FDA] de los Estados Unidos). Tampoco se incluyeron los enfermos con diabetes, presión arterial sistólica > 140 mm Hg, presión arterial diastólica > 90 mm Hg y depresión u otros trastornos psiquiátricos mayores en los dos años previos al estudio, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes recibieron asesoramiento nutricional (reducir la ingesta calórica a 600 kcal por debajo de las estimaciones individuales de demanda energética) y fueron alentados a realizar la actividad física (ejercicio moderado, 30 minutos por día).

Se tuvieron en cuenta los signos vitales, la utilización concomitante de medicación, los efectos adversos, los resultados bioquímicos y los hallazgos en el electrocardiograma. Los enfermos fueron sometidos a ecocardiografía al inicio y en las semanas 24, 52, 76 y 104. Los pacientes completaron el Beck Depression Inventory II.

Los análisis principales de eficacia se realizaron en la población con intención de tratar (PIT); para los datos faltantes se adoptó el método de arrastre de la última observación.

El criterio ecocardiográfico de seguridad, es decir el porcentaje de pacientes que presentaron valvulopatías, según la definición de la FDA, en la semana 52, se evaluó en un análisis de no inferioridad. Para ello se consideró que en el grupo control, el índice de valvulopatías sería de aproximadamente 5% por año, según los resultados de un estudio en fase II de tres meses con lorcaserina; se aplicó un margen de no inferioridad de -0.025 (equivalente a un riesgo relativo de valvulopatía en el grupo de lorcaserina de 1.5); a partir de estos valores se estimó el tamaño de la muestra.

Resultados

Un total de 3 182 enfermos fueron asignados a los dos grupos de tratamiento; las características basales de todos los participantes fueron similares. El protocolo fue completado al año por el 55.4% y el 45.1% de los enfermos asignados a lorcaserina y placebo, respectivamente. El 7.1% y el 6.7% de los pacientes, en el mismo orden, interrumpieron el estudio en forma prematura por efectos adversos. Un mayor porcentaje de sujetos asignados al tratamiento con lorcaserina abandonó prematuramente la investigación por cefaleas (2%, en comparación con 0.8% en el grupo placebo) y mareos (0.8% y 0.1%, en igual orden). El índice de finalización del protocolo a los dos años fue del 72.6%, con índices de interrupción del 27.3% entre los enfermos que recibieron placebo los dos años y del 25.7% entre los pacientes asignados a lorcaserina durante los dos años.

Al final del primer año, el 47.5% de los enfermos asignados a lorcaserina perdieron 5% o más del peso corporal, respecto de los valores basales, en comparación con el 20.3% en el grupo placebo (p < 0.001). Los pacientes del grupo activo perdieron, en promedio, 5.81% del peso basal, en comparación con 2.16% de pérdida en el grupo placebo (p < 0.001). El 22.6% y el 7.7% de los enfermos, respectivamente, perdieron más del 10% del peso corporal (p < 0.001).

En la totalidad de la cohorte de enfermos con datos sobre el peso corporal durante el primer año, los 1 015 y 888 enfermos que recibieron lorcaserina y placebo, respectivamente, perdieron 7% y 3% del peso corporal en promedio, en el mismo orden (p < 0.001). El análisis con modelos para mediciones repetidas y aquel en el que se aplicó el método de arrastre según la última observación mostraron los mismos resultados.

Entre los pacientes que perdieron 5% o más del peso al año, en el contexto del tratamiento con lorcaserina en el primer año, el 67.9% y 50.3% (p < 0.001) de aquellos reasignados a lorcaserina o placebo, respectivamente, mantuvieron el descenso del peso en el segundo año. El peso corporal promedio en los sujetos tratados con lorcaserina durante los dos años fue más bajo en comparación con el de los pacientes que recibieron placebo durante los dos años y con el de los sujetos que utilizaron lorcaserina en el primer año y placebo en el segundo año.

El tratamiento con lorcaserina se asoció con reducciones significativas de la CC y del IMC durante el primer año, respecto del placebo. La glucemia en ayunas, los niveles séricos de insulina y hemoglobina glucosilada y los valores del modelo de la homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA) disminuyeron significativamente durante el primer año en el grupo activo, respecto del grupo placebo. Los niveles de la glucosa y de la insulina tendieron a incrementarse con el aumento del peso, durante el segundo año.

Los niveles de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y triglicéridos fueron sustancialmente más bajos en el grupo de lorcaserina, respecto del grupo placebo durante el primer año; sin embargo, aumentaron en el segundo año, en los dos grupos.

Los niveles de PCRus disminuyeron significativamente durante el primer año de tratamiento con lorcaserina, respecto del grupo placebo. La concentración de fibrinógeno disminuyó considerablemente en el grupo activo, respecto del grupo control. La presión arterial sistólica y diastólica disminuyó significativamente en el contexto del tratamiento con lorcaserina, respecto del uso de placebo. La calidad de vida mejoró en ambos grupos, pero más en el grupo activo.

Los efectos adversos más frecuentes referidos por los pacientes que recibieron lorcaserina fueron las infecciones del tracto respiratorio superior, las cefaleas, los mareos y la rinofaringitis. Las diferencias en la frecuencia de cefaleas y mareos entre los grupos fueron menos importantes durante el segundo año, respecto del primero.

En el primer año, la incidencia de depresión, síntomas depresivos o estado de ánimo depresivo fue del 2.5% entre los enfermos que recibieron lorcaserina y del 2.2% entre los asignados a placebo; en el segundo año, la frecuencia fue del 3% en los pacientes tratados con lorcaserina durante los dos años, del 2% en los sujetos asignados a placebo los dos años y del 2.8% en los enfermos que recibieron lorcaserina y, luego, placebo. La incidencia de ideación suicida fue del 1.3% en cada grupo.

Al año se comprobaron valvulopatías en el 2.3% de los enfermos del grupo placebo y en el 2.7% de los pacientes tratados con lorcaserina (p = 0.70; riesgo relativo con lorcaserina de 1.1%; intervalo de confianza del 95%: 0.69 a 1.85). Al segundo año, la frecuencia fue de 2.7% en el grupo placebo y del 2.6% entre los enfermos que recibieron lorcaserina durante los dos años. Las modificaciones en los puntajes de insuficiencia de la válvula aórtica y mitral no difirieron significativamente entre los grupos. No se registró ningún caso de insuficiencia mitral o aórtica grave; un paciente del grupo placebo presentó regurgitación aórtica moderada. Tampoco se registraron diferencias entre los grupos en los cambios en la presión sistólica promedio en la arteria pulmonar, estimada con estudio Doppler.

Discusión

La lorcaserina induce reducciones importantes del peso corporal, en los adultos con obesidad y sobrepeso. Durante el primer año de tratamiento con lorcaserina, el porcentaje de enfermos con disminución del peso basal en 5% o más fue más de dos veces más alto, respecto del registrado en los sujetos asignados a placebo. Si bien el análisis en la población con intención de tratar con el método de arrastre según la última observación pudo haber generado resultados incorrectos, como consecuencia de la ganancia de peso una vez que se interrumpió el tratamiento, los hallazgos se confirmaron en tres análisis de sensibilidad: en la población por protocolo, en la PIT con análisis para mediciones repetidas y en el análisis de los cambios del peso entre todos los enfermos con registro del peso corporal en la semana 52, incluso en aquellos que abandonaron prematuramente la investigación, pero que volvieron para el control del peso al año.

En la población por protocolo, los pacientes asignados a lorcaserina perdieron 8.2% en promedio del peso corporal (alrededor de 8.1 kg, en comparación con 3.3 kg en los enfermos del grupo placebo). En el segundo año del estudio, los pacientes que mantuvieron la terapia con lorcaserina tuvieron más probabilidades de mantener la pérdida de peso, respecto de los individuos que pasaron a utilizar placebo.

En diversos estudios, la reducción del peso corporal del 5% al 10% se asoció con efectos beneficiosos sobre la hipertensión arterial, la dislipidemia, la diabetes, la artrosis y la apnea del sueño. La pérdida de peso también disminuye el riesgo de aparición de diabetes y enfermedad cardíaca. En el presente trabajo, la reducción del peso en un 5.8% en los pacientes que recibieron lorcaserina se asoció con mejoras en el perfil de los lípidos, en la resistencia a la insulina y en las cifras de presión arterial. La disminución del peso indujo reducciones de la CC y de los marcadores de inflamación.

El perfil de seguridad de la lorcaserina fue similar al referido en un estudio previo de tres meses de duración. La frecuencia de cefaleas y náuseas fue más alta en los enfermos asignados a lorcaserina, en comparación con los sujetos del grupo control. Sin embargo, los efectos adversos tendieron a ser de intensidad leve y, por lo general, desaparecieron espontáneamente, a pesar de la continuidad del tratamiento. Los efectos adversos neuropsiquiátricos no fueron más comunes en los pacientes que recibieron lorcaserina. No obstante, la frecuencia de depresión, de efectos adversos relacionados con ésta y de ansiedad fue baja, en el transcurso de toda la investigación. La incidencia de ideación suicida, valorada con el Beck Depression Inventory II, fue baja y similar en todos los grupos, e inferior a la prevalencia del 9.5% referida con anterioridad en un estudio con más de 12 000 sujetos sanos.

Se considera que la activación de los receptores 5-HT2B en las células intersticiales de las válvulas cardíacas se asocia con valvulopatías, es decir engrosamiento de las válvulas aórtica y mitral y con insuficiencia valvular. De hecho, distintos fármacos con actividad agonista sobre dichos receptores se asocian con riesgo más alto de valvulopatía. En cambio, las drogas que activan los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, pero no los receptores 5-HT2B, no inducen estos defectos. En el presente estudio, el tratamiento con lorcaserina no se asoció con mayor riesgo de enfermedad valvular, según las definiciones de la FDA. Sin embargo, los autores advierten que se necesitan más investigaciones para establecer con precisión la seguridad cardiovascular de este fármaco.

En conclusión, los hallazgos del presente estudio sugieren que el tratamiento con lorcaserina, en combinación con medidas generales de estilo de vida, se asocia con una pérdida significativa del peso corporal y con más posibilidades de mantener dicho descenso. La terapia con lorcaserina también indujo cambios favorables en los marcadores de riesgo de eventos cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología