Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina para la Reducción del Peso Corporal

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina para la Reducción del Peso Corporal
• AUTOR : Fidler M, Sanchez M, Anderson C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A One-Year Randomized Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Obese and Overweight Adults: The BLOSSOM Trial
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 96(10): 3067-3077, Oct 2011
• MICRO : El tratamiento con lorcaserina, en combinación con cambios saludables de estilo de vida, se asocia con disminución del peso corporal, dependiente de la dosis, y significativamente superior a la que se logra con placebo.

Introducción

La obesidad es un problema cada vez más común en todas partes del mundo; según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 alrededor de 700 millones de adultos padecerán la enfermedad. La obesidad se asocia con numerosos trastornos, por ejemplo enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, apnea obstructiva del sueño, artrosis, depresión y algunos tumores. La reducción del peso en un 5% mejora considerablemente el riesgo cardiovascular y disminuye la incidencia de diabetes y el dolor, en los pacientes con artrosis.

La lorcaserina es un nuevo agonista de los receptores de serotonina 2C (5-HT2C) que está siendo investigado para el tratamiento de la obesidad. Los receptores 5-HT2C en el hipotálamo modulan la ingesta de alimentos mediante la activación del sistema de la propiomelanocortina que induce una reducción del apetito. La fenfluramina y la dexfenfluramina actúan sobre los mismos receptores y han sido utilizadas para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, debido a la falta de selectividad y a la activación de los receptores 5-HT2B, estos fármacos se asocian con enfermedad valvular cardíaca, motivo por el cual fueron retirados del mercado.

En diversos estudios preclínicos y clínicos, la lorcaserina, en dosis de 10 y 15 mg una vez por día y 10 mg dos veces por día, redujo el peso corporal; los resultados de estos primeros estudios controlados de 4 y 12 semanas de duración fueron confirmados en una investigación en la cual los enfermos tratados con locarserina durante un año adoptaron, también, medidas generales; la disminución del peso persistió durante los dos años de observación. En ese estudio, la lorcaserina no se asoció con más riesgo de valvulopatías, respecto del placebo.

El estudio BLOSSOM tuvo por objetivo determinar la eficacia y la seguridad de la lorcaserina, en combinación con un programa nutricional y de actividad física, en pacientes obesos y con sobrepeso.

Pacientes y métodos

La investigación de 52 semanas, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos se llevó a cabo entre 2007 y 2009. Se incluyeron hombres y mujeres de 18 a 65 años reclutados en 97 centros académicos y privados de los Estados Unidos. Los participantes debían presentar un índice de masa corporal (IMC) de 30 a 45 kg/m2 o de 27 a 29.9 kg/m2, en combinación con hipertensión arterial, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa o apnea del sueño; debían ser capaces de participar en un programa de actividad física de intensidad moderada.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento durante 52 semanas con lorcaserina en dosis de 10 mg por día (L10), 10 mg dos veces por día (L20) o placebo. Los enfermos fueron asesorados para ingerir una dieta con 600 kcal por debajo de las necesidades energéticas individuales estimadas, según las ecuaciones de la OMS, y a realizar actividad física moderada 30 minutos por día. En cada control se valoraron el peso corporal, la circunferencia de la cintura y la cadera, los signos vitales, la adhesión a la terapia y los efectos adversos; periódicamente se realizaron controles de laboratorio. Al inicio y al finalizar el tratamiento se obtuvieron registros electrocardiográficos; en un subgrupo de pacientes se efectuaron determinaciones de los niveles séricos de apolipoproteínas (Apo) A1 y ApoB. Los pacientes completaron el Imapct of Weight on Quality of Life-Lite Questionnaire (IWQOL-LITE) y el Beck Depression Inventory II.

La composición corporal se determinó por medio de absorciometría de rayos X de energía dual en 189 pacientes, al inicio y en las semanas 24 y 52. Se realizó ecocardiografía con la finalidad de identificar insuficiencia aórtica y mitral y de conocer la presión arterial pulmonar sistólica.

Los criterios principales de valoración consistieron en el porcentaje de pacientes que presentaron al menos una reducción del peso del 5% y del 10% y el cambio promedio en el peso corporal.

Los análisis se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT) modificada, es decir en los pacientes que ingirieron al menos una dosis y para quienes se dispuso de una valoración del peso corporal, luego del registro basal, como mínimo. Se aplicó el método de arrastre con los datos de la última observación (last observation carried forward [LOCF]). La población por protocolo (PP) estuvo integrada por los enfermos que completaron correctamente las 52 semanas del estudio.

Los criterios principales de valoración se determinaron con modelos de regresión logística, con ajuste según el sexo y el peso al inicio del estudio, y con modelos de covarianza. Los principales criterios secundarios de valoración fueron el perfil de lípidos (lipoproteínas de baja densidad [LDL]), la presión arterial, la composición corporal y la calidad de vida. Cuando los cambios en las LDL fueron significativos se analizaron, también, los niveles de colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos.

El principal criterio ecocardiográfico fue la incidencia de valvulopatías, a las 52 semanas, según los criterios de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (regurgitación aórtica leve o de mayor gravedad y regurgitación mitral moderada o de mayor gravedad); las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de chi al cuadrado.

Resultados

La muestra inicial abarcó 4 008 pacientes, 79.8% de ellos de sexo femenino; 2 224 enfermos (55.5%) completaron el protocolo: 917, 473 y 834 en los grupos de L20, L10 y placebo, respectivamente. La duración promedio del tratamiento fue de 257, 265 y 242 días, en ese orden. Las características basales y demográficas fueron similares en los participantes de los tres grupos.

Un porcentaje significativamente mayor de pacientes asignados a L20 y L10 perdieron al menos el 5% de peso al año (47.2% y 40.2%, respectivamente), en comparación con los sujetos del grupo placebo (25%; p < 0.0001 en ambas comparaciones). El tratamiento con L20 se asoció con reducciones más importantes del peso corporal, respecto de la terapia con L10 (p < 0.01). Asimismo, un mayor porcentaje de enfermos asignados a L10 y L20 perdieron al menos un 10% del peso corporal, respecto del grupo placebo.

La pérdida de peso y el porcentaje de reducción del peso corporal dependieron de la dosis; los enfermos que mejor cumplieron la terapia lograron reducciones más importantes del peso corporal; los porcentajes de pacientes con disminuciones de por lo menos 5% y 10% del peso corporal, también, fueron mayores en estos casos.

La media de los cuadrados mínimos (MCM) de la pérdida de peso en la PIT verdadera, con el método LOCF, fue de -5.6%, -4.6% y -2.7% en los grupos de L20, L10 y placebo, respectivamente.

En la PIT modificada se registraron disminuciones significativas del IMC y de la circunferencia de la cintura en los pacientes de los grupos L10 y L20, respecto de los sujetos del grupo placebo. Los cambios en el colesterol asociado con las LDL en los grupos activos fueron mínimos y sin diferencias importantes, respecto del grupo control. Ninguna de las dosis de lorcaserina se asoció con cambios importantes en los niveles séricos de ApoA1; sin embargo, en el grupo de L20 se registró un descenso significativo de la concentración de ApoB. Las modificaciones en los niveles de los lípidos en la PP fueron semejantes a las registradas en la PIT modificada; sin embargo, se comprobaron descensos más importantes de los triglicéridos y de la ApoB y aumento más pronunciado de las HDL. El uso diario total de fármacos hipolipemiantes se redujo más en los pacientes asignados a L20, respecto de los sujetos del grupo placebo (2.6% y 1.4%, respectivamente); menos pacientes de los grupos activos requirieron aumentos en la utilización de estos fármacos (4% y 5% en ese orden). La presión arterial sistólica y diastólica se redujo, desde el inicio hasta la semana 52, en todos los grupos, sin diferencias entre el grupo placebo y los grupos de lorcaserina. Sin embargo, más pacientes asignados a L20 pudieron reducir la utilización de agentes antihipertensivos, en comparación con el grupo placebo (4% y 3.1%, respectivamente).

Los pacientes asignados a L20 perdieron significativamente más grasa corporal que los pacientes del grupo control (-9.9%, en comparación con -4.6%, en ese orden; p < 0.01). La masa magra se modificó menos que la masa grasa. Los puntajes del IWQOL-LITE mejoraron en todos los grupos, pero fueron significativamente más altos en los grupos L20 y L10, en comparación con el grupo placebo (p = 0.0057 y p < 0.001, respectivamente).

El 2.4% de los enfermos del grupo L20, el 3.1% de los pacientes asignados a L10 y el 3.9% de los sujetos del grupo placebo interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia. Los índices de interrupción prematura del protocolo por efectos adversos fueron más altos en los grupos activos (7.2% en el grupo L20 y 6.2% en el grupo L10), en comparación con el grupo control (4.6%).

El 82.6%, el 81.5% y el 75.3% de los pacientes de los grupos L20, L10 y placebo, respectivamente, presentaron efectos adversos. Los efectos adversos más comunes en los grupos L10 y L20 fueron las cefaleas, las infecciones del tracto respiratorio superior, las náuseas, los mareos y la fatiga. Los efectos adversos graves también fueron más frecuentes entre los enfermos asignados al tratamiento con lorcaserina; sólo seis efectos adversos graves se consideraron posiblemente relacionados con la terapia: tres tuvieron lugar en el grupo placebo (síncope, taquicardia ventricular y reacción anafiláctica) y los otros tres se produjeron en el grupo L20 (síncope, depresión moderada y trastorno agudo de ansiedad). La frecuencia global de depresión fue baja y similar en todos los grupos. Los puntajes del Beck Depression Inventory-II disminuyeron en todos los grupos de tratamiento, en la semana 52 (-0.8, -0.8 y -0.7 puntos en los grupos L20, L10 y placebo, en ese orden). La terapia con lorcaserina no se asoció con modificaciones importantes en los estudios de sangre o en el electrocardiograma.

En la semana 52, el 2% de los enfermos asignados a L20 (n = 1 208), en 1.4% de los pacientes tratados con L10 (n = 622) y el 2% de los sujetos del grupo placebo (n = 1 153) presentaron nuevos hallazgos ecocardiográficos, compatibles con valvulopatías. Las modificaciones en los puntajes de regurgitación, para cada una de las válvulas, se distribuyeron de manera similar en los tres grupos.

Entre los pacientes con valvulopatías al inicio del estudio (5.2% en el grupo L20, 3.9% en el grupo L10 y 4.1% en el grupo placebo), los porcentajes de enfermos con algún incremento en la regurgitación aórtica o mitral, en la semana 52, fueron del 12.1% en el grupo L20 (p = 0.014) y de 11.1% en el grupo L10 (p = 0.056), en comparación con 30.6% en el grupo placebo. Las MCM de la presión arterial sistólica pulmonar al inicio del estudio fueron de 24.8, 24.7 y 24.5 mm Hg, respectivamente. El cambio en la MCM en la semana 52 fue estadísticamente mayor (aunque no clínicamente relevante) en el grupo L20 (+ 0.04), en comparación con el grupo placebo (-0.4; p = 0.01); las modificaciones en el grupo L10 (-0.2) no difirieron de las observadas en el grupo placebo (p = 0.3312).

Discusión

La terapia con lorcaserina durante un año, en combinación con cambios nutricionales y actividad física, se asoció con pérdida de peso clínicamente importante y estadísticamente significativa; las disminuciones del peso se acompañaron de reducciones sustanciales del contenido corporal de grasa y de la circunferencia de la cintura y con mejoras de la calidad de vida. Si bien los cambios en las fracciones de lípidos no fueron significativos, como consecuencia de la metodología aplicada en su interpretación, se comprobó un aumento del colesterol asociado con las HDL y disminuciones de los niveles de los triglicéridos y de la ApoB; ningún paciente asignado a lorcaserina presentó aumentos de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca.

Los hallazgos coinciden con los referidos en el estudio BLOOM, realizado con 3 182 enfermos tratados hasta por dos años; en el presente trabajo, la pérdida de peso se relacionó con la dosis de lorcaserina, al igual que algunos de los restantes cambios metabólicos. En la PP, es decir en los enfermos que completaron correctamente el protocolo, el tratamiento con lorcaserina, en dosis de 10 mg dos veces por día, se asoció con una pérdida de peso del 7.9%, en comparación con 4% en el grupo placebo. En la PIT modificada con la aplicación del método LOCF, la pérdida promedio de peso fue de 5.8 kg en la semana 52, es decir 2.9 kg más en comparación con el grupo placebo.

La disminución del peso, en asociación con el tratamiento con lorcaserina, se comprobó tanto en los hombres como en las mujeres, en todos los subgrupos según el IMC y en todas las categorías étnicas. Sin embargo, el efecto fue más pronunciado en los pacientes caucásicos, respecto de los afroamericanos e hispánicos. Cabe mencionar que las diferencias en la eficacia, relacionadas con la etnia, no pueden ser atribuibles a la distinta exposición a la droga, ya que en un estudio previo se comprobaron niveles séricos de lorcaserina similares en todos los subgrupos étnicos.

La activación de los receptores 5-HT2C posiblemente se asocie con reducción del apetito; los cambios en la presión arterial y en el perfil de lípidos serían secundarios a la disminución del peso.

Los autores destacan que la reducción del peso se considera clínicamente significativa cuando se asocia con cambios cardiometabólicos favorables, con modificaciones saludables en la calidad de vida y con reducción del riesgo de enfermedades intercurrentes (diabetes y eventos cardiovasculares). Diversos trabajos confirmaron que la pérdida de 5% a 10% del peso corporal se asocia con mejoras de la hipertensión arterial, la dislipidemia, el control de la glucemia, los síntomas de la artrosis de rodilla, la apnea del sueño y la calidad de vida.

Los efectos adversos, en los pacientes tratados con lorcaserina, fueron escasos, de intensidad leve a moderada y de resolución espontánea. Es de destacar que el tratamiento durante un año no aumentó la incidencia de valvulopatías.

La exclusión de pacientes con ciertos trastornos subyacentes (por ejemplo diabetes tipo 2 y depresión), los índices altos de abandono del protocolo y el poder estadístico limitado para conocer con precisión la seguridad ecocardiográfica del fármaco (para lo cual se requieren estudios con muestras de mayor tamaño) fueron algunas de las limitaciones del presente trabajo.

En conclusión, los hallazgos del presente trabajo confirman que el tratamiento con lorcaserina durante un año se asocia con reducciones significativas del peso corporal, en los adultos con sobrepeso u obesidad.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología