Eficacia y Seguridad de la Lubiprostona en el Estreñimiento Crónico

• AUTOR : Rivkin A, Chagan L
• TITULO ORIGINAL : Lubiprostone: Chloride Channel Activator for Chronic Constipation
• CITA : Clinical Therapeutics 28(12):2008-2021, Dic 2006
• MICRO : En esta reseña se analizó la eficacia y la seguridad de la lubiprostona para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico.

Introducción

El estreñimiento crónico es uno de los síntomas gastrointestinales más frecuentes en los EE.UU. Su incidencia real es difícil de cuantificar, ya que la mayoría de los pacientes se automedica y hay gran variabilidad en su definición. La prevalencia del estreñimiento en ese país se estimó entre el 2% y 28%, y afecta más a las mujeres (16% frente a 12%). Las personas de 65 años o mayores tienen mayor riesgo de padecerlo y de buscar atención médica. El estreñimiento crónico es más común en individuos negros, amerindios, asiáticos e hispanos que en los blancos. Las personas de nivel socioeconómico más bajo tienen mayor probabilidad de padecerlo. El objetivo de esta reseña fue describir la eficacia y la seguridad de un nuevo agente terapéutico, la lubiprostona, recientemente aprobado por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico. También se analizaron brevemente su fisiopatología y las normas actuales para su tratamiento.

Métodos

Se realizó un búsqueda en las bases de datos MEDLINE e International Pharmaceutical Abstracts entre 1966-10 de julio de 2006. También se analizaron las referencias bibliográficas de los artículos identificados. Todos los ensayos clínicos disponibles se incluyeron en esta reseña. Se evaluaron los resúmenes presentados en los congresos anuales del American College of Gastroenterology (ACG) y la Digestive Diseases Week y se incluyeron en la revisión en caso de considerarse pertinentes.

Fisiopatología del estreñimiento crónico

El estreñimiento crónico puede ser causado por un único factor o ser multifactorial, por enfermedades sistémicas o trastornos neurológicos o por fármacos (opiáceos, anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos, bloqueantes de los canales del calcio, antiparkinsonianos, simpaticomiméticos, antipsióticos, diuréticos, antihistamínicos, antiácidos, suplementos con calcio o con hierro, antidiarreicos, antiinflamatorios no esteroides). Puede clasificarse en 3 categorías principales: estreñimiento con tránsito normal, estreñimiento con tránsito lento y trastornos defecatorios asociados con disfunción del piso pelviano o del esfínter anal. El estreñimiento con tránsito normal es la forma más frecuente; el tiempo de tránsito a lo largo del colon y los movimientos intestinales son normales, pero los pacientes se sienten con estreñimiento crónico. Estas personas suelen responder al aumento de fibras en la dieta o al agregado de un laxante. La respuesta inadecuada a estas terapias requiere una evaluación para determinar la posibilidad de trastornos defecatorios o del tránsito. El estreñimiento por tránsito lento se caracteriza por la progresión más lenta del contenido colónico desde el colon proximal hacia el colon distal y el recto. Las causas pueden ser dietéticas (baja ingesta calórica, dieta con alto contenido de proteínas o baja ingesta de líquidos) o psicológicas, o pueden deberse a la disminución de las contracciones colónicas propulsivas de gran amplitud o a la actividad motora incoordinada en el colon distal. Este tipo de estreñimiento varía en gravedad y respuesta al tratamiento. Los trastornos defecatorios se caracterizan por una disfunción del piso pelviano o del esfínter anal (también llamado disquesia, disquinesia del piso pelviano o síndrome de espasticidad del piso pélvico), que suele asociarse con tránsito colónico normal o algo enlentecido e incapacidad para evacuar en forma adecuada las heces del recto. La fisiopatología exacta de los trastornos defecatorios no está dilucidada por completo, pero puede subdividirse en aquellos trastornos asociados con hipertonicidad muscular (insuficiencia en la relajación o relajación incompleta) y los relacionados con hipotonicidad.

Normas actuales sobre el tratamiento del estreñimiento

Las recomendaciones prácticas de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología recomiendan estrategias diagnósticas no invasivas y terapias médicas eficaces a fin de mejorar la calidad de vida de las personas con síntomas de estreñimiento. Para los casos sin signos o síntomas alarmantes, hay datos inadecuados que recomiendan el uso sistemático de exámenes como la sigmoidoscopia flexible, la fibrocolonoscopia, la radiología con enema de bario, pruebas de función tiroidea, niveles séricos de calcio u otras pruebas diagnósticas. Sin embargo, estos estudios de diagnóstico están indicados en los pacientes con síntomas o signos alarmantes, como hematoquecia, pérdida de 4.6 kilos o más, antecedentes familiares de cáncer de colon o enfermedad inflamatoria intestinal, anemia, sangre oculta en las heces o comienzo agudo de síntomas de estreñimiento en ancianos. Una vez confirmado el diagnóstico de estreñimiento se indica tratamiento farmacológico sintomático. Hay diversos tipos de laxantes, como los que aumentan el volumen, los que ablandan las heces, los lubricantes, los osmóticos (o salinos), los estimulantes y los agonistas de los receptores de la serotonina (tegaserod). Los agentes que aumentan el volumen, como el psyllium, el policarbofil cálcico y la metilcelulosa, no mostraron una mejoría significativa en la frecuencia evacuatoria o en el volumen de las heces en comparación con el placebo en un metaanálisis reciente. No hay datos suficientes acerca de la eficacia de los laxantes que ablandan la materia fecal, como el docusato sódico y el docusato cálcico, en el tratamiento del estreñimiento crónico. Los laxantes osmósticos o salinos, como la lactulosa y el polietilenglicol, resultaron eficaces para mejorar la frecuencia y la consistencia de las heces en pacientes con estreñimiento (p < 0.05), pero no hay datos suficientes para hacer recomendaciones con respecto a la eficacia del hidróxido de magnesio. Las recomendaciones actuales indican que los laxantes estimulantes, como senna, cáscara sagrada, aceite de castor y bisacodilo, tienen un beneficio limitado en el tratamiento del estreñimiento. El tegaserod, en dosis de 2 mg y 6 mg 2 veces por día, mostró mejorar en forma significativa la frecuencia de los movimientos intestinales espontáneos respecto del placebo. No hay ensayos controlados publicados sobre el papel de los laxantes lubricantes, como el aceite mineral, en los adultos con estreñimiento crónico.

Lubiprostona

Mecanismo de acción

La lubiprostona es un derivado de la prostaglandina E1 que activa los canales de cloro subtipo 2 (ClC-2) ubicados en la membrana apical del intestino humano e incrementa el Cl y la secreción intestinal de fluidos. El canal del ClC-2 se activa por una proteinquinasa A de manera independiente. Mediante el incremento de la secreción intestinal, la lubiprostona mejora la motilidad y el pasaje de las heces, con la consiguiente disminución de los síntomas de estreñimiento crónico.

Farmacocinética

La lubiprostona se absorbe poco luego de la ingesta oral; su concentración en el plasma después de su administración se encuentra por debajo del nivel de cuantificación (10 pg/ml). Las características farmacocinéticas estándares no pueden calcularse de modo confiable para el compuesto madre debido a su baja biodisponibilidad sistémica. La lubiprostona se metaboliza por reducción en la posición 15, β-oxidación de la cadena α y ω-oxidaciσn de la cadena-ω. Los estudios en animales demostraron que se metaboliza sobre todo en el estσmago y el yeyuno, con absorción sistémica limitada o sin ella. El único metabolito activo detectable en el plasma, M3, tiene una Cmáx de 41.9 pg/ml y un área bajo la curva media de 59.1 pg/h/ml. Los niveles plasmáticos pico de M3 después de una dosis de 24 µg de lubiprostona se produjeron en 1.14 horas. El sistema enzimático del citocromo P450 hepático no está involucrado en el metabolismo del fármaco. La vida media de eliminación de la lubiprostona no fue cuantificable y la vida media de eliminación del M3 varió entre 0.9 y 1.4 horas. Luego de la administración de una dosis radiomarcada de 24 µg de lubiprostona, el 60% se recuperó en la orina dentro de las 24 horas y el 30% en las heces dentro de las 168 horas. Hasta la fecha, no se realizaron estudios en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Estudios en animales

Experimentalmente, se observó que las concentraciones de Cl en las secreciones intestinales aumentaron luego de la administración de lubiprostona. Se propuso que incrementó la concentración intestinal de Cl al aumentar su movimiento a través de los canales del Cl en las membranas del epitelio gastrointestinal. El fármaco fue un potente activador de los canales del ClC-2 en las células embrionarias humanas. Su perfil farmacocinético se evaluó en diversos animales, como ratón, rata, conejo, perro y mono.

En estos estudios se demostró que la mayor parte de la distribución de la lubiprostona, luego de una dosis oral de 50 µg/kg, se localizó en el aparato digestivo y casi todo el fármaco se excretó dentro de las 48 horas. La principal vía de eliminación en la mayoría de los animales fue la orina. El perfil metabólico in vivo de la lubiprostona se evaluó en ratones, ratas, perros y monos, y se demostró que se metaboliza en forma rápida y extensa en el plasma; las concentraciones plasmáticas fueron casi indetectables en la mayoría de las especies y se metabolizó en diversos compuestos.

Estudios preclínicos

Antes de la evaluación en pacientes con estreñimiento, los efectos farmacodinámicos y la respuesta gastrointestinal a la lubiprostona se estudiaron en 26 voluntarios sanos que recibieron tratamiento activo en dosis escalonadas o placebo. El grupo 1 recibió 72 µg de lubiprostona por día; el grupo 2, 90 µg/día y el grupo 3, 108 µg/día. El número total de movimientos intestinales fue 2.3 veces más frecuente en los grupos de lubiprostona que en el grupo de placebo (no se informaron valores de p ni intervalos de confianza). No se encontraron efectos adversos graves y la mayoría de las reacciones secundarias fueron gastrointestinales (cólicos abdominales, náuseas y vómitos). Los signos vitales, los electrocardiogramas y los parámetros de laboratorio fueron normales en todos los participantes. Los episodios de diarrea fueron más comunes en los grupos de lubiprostona que en el de placebo (no se informaron valores de p). El aumento de las dosis de lubiprostona no produjo beneficios adicionales en los movimientos intestinales. En otro ensayo a doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo se investigaron los efectos de la lubiprostona en dosis de 24 µg 2 veces por día sobre la función gástrica y el tránsito intestinal en voluntarios. La lubiprostona aceleró el tránsito del intestino delgado y colónico, aumentó el volumen gástrico en ayunas y retardó el vaciamiento gástrico; no tuvo un efecto significativo sobre el volumen gástrico posprandial, pero disminuyó la sensación de plenitud 30 minutos después de una comida que produjera sensación de saciedad. Los efectos de la lubiprostona sobre la aceleración del tránsito del intestino delgado y colónico explican su efecto en el tratamiento del estreñimiento.

Estudios de fase II/III

La lubiprostona se evaluó en 6 ensayos a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo de fase II o III, la mayoría publicados en forma de resumen. En estos estudios clínicos, más de 1 400 pacientes adultos con estreñimiento crónico idiopático recibieron 24 µg de lubiprostona 2 veces por día por hasta 48 semanas; la mayoría eran mujeres con una media de edad de 48-49 años. El fármaco mejoró el número de movimientos intestinales, la consistencia de las heces, la distensión abdominal y la evaluación total del estreñimiento con respecto al placebo (p < 0.05). Las náuseas constituyeron el efecto adverso más común y se produjeron en el 30.9% de las personas. La aparición de náuseas fue dependiente de las dosis y su frecuencia se redujo cuando la lubiprostona se administró con las comidas. Otros efectos adversos fueron cefaleas, diarrea, dolor y distensión abdominal, vómitos, disnea, flatulencias y vértigo. Es necesaria la realización de ensayos aleatorizados, prospectivos, a doble ciego y a largo plazo para confirmar estos resultados preliminares.

Poblaciones especiales

La eficacia y la seguridad de la lubiprostona en personas de 65 años o mayores se evaluaron en el análisis en conjunto de 3 estudios clínicos de tipo abierto. En el primero, 57 ancianos con estreñimiento crónico se trataron con lubiprostona en dosis de 24 µg 2 veces por día durante 3 a 4 semanas (26 en el grupo de lubiprostona y 31 en el grupo de placebo). Las personas que recibieron lubiprostona tuvieron una mejoría significativa de los movimientos intestinales espontáneos y de la consistencia de las heces. El segundo análisis evaluó la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo de la lubiprostona en dosis de 24 µg 2 veces por día en ancianos (n = 163) y no ancianos (n = 715) tratados durante 6 a 12 meses. Las reacciones adversas se produjeron con menor frecuencia en las personas mayores que en las de menor edad y la incidencia de náuseas también fue menor. La incidencia de diarrea fue levemente superior en los ancianos. La eficacia de la lubiprostona fue similar en las personas ancianas y no ancianas en el seguimiento a corto y a largo plazo. El análisis conjunto de estos 3 ensayos demostró que el fármaco fue eficaz y seguro en ambos sexos.

Embarazo

A la lubiprostona se le asignó la categoría C de riesgo en el embarazo. No fue teratogénica en ratas y conejos en dosis 33 a 332 veces las recomendadas en seres humanos. En los cerdos de Guinea, su administración se asoció con pérdida fetal en dosis de 10 a 25 µg/kg/día (2-6 veces la dosis recomendada en seres humanos) administrada en los días 40 a 53 de gestación. No hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Cuatro mujeres se embarazaron cuando se encontraban en tratamiento con el fármaco durante los ensayos clínicos. Tres dieron a luz niños sanos y 1 se perdió en el seguimiento. La lubiprostona sólo debe usarse durante el embarazo cuando los beneficios superen a los riesgos. Tampoco se sabe si se excreta con la leche materna.

Direcciones futuras

La lubiprostona se encuentra en evaluación en pacientes con síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento (SII-c). Los resultados de un ensayo de 12 semanas, a doble ciego, con rango de dosis en 50 pacientes con SII-c, demostraron mejoría significativa, de modo dependiente de la dosis, del dolor y la distensión abdominal, la frecuencia de los movimientos intestinales espontáneos, la consistencia de las heces y la evaluación de la gravedad del estreñimiento. Por otro lado, resultados preliminares indicaron que la lubiprostona incrementó en forma significativa el tránsito intestinal y antagonizó el estreñimiento inducido por morfina sin afectar el efecto analgésico.

Seguridad

La lubiprostona fue segura y bien tolerada en los ensayos preclínicos y clínicos. En los estudios clínicos, los efectos adversos observados con mayor asiduidad con una dosis de 24 µg 2 veces por día fueron gastrointestinales: náuseas (30.9%), diarrea (13.2%), distensión y dolor abdominal (6.8%), flatulencia (5.9%), vómitos (4.4%), heces desintegradas (3.2%), dispepsia (2.7%), enfermedad por reflujo gastroesofágico (1.7%) y malestar abdominal (1.5%). La aparición de náuseas fue dependiente de las dosis y disminuyó cuando el fármaco se administró con las comidas.

Dosis y administración

La lubiprostona se comercializa en cápsulas blandas de gelatina que contienen 24 µg. En los ensayos clínicos, la dosis más eficaz fue de 24 µg 2 veces por día por vía oral. Se recomienda la administración con las comidas para disminuir la frecuencia de las náuseas.

Conclusión

La lubiprostona, un fármaco que activa los canales de ClC-2, mejoró significativamente la frecuencia de los movimientos intestinales espontáneos y los síntomas en pacientes con estreñimiento crónico. Fue eficaz en estudios clínicos a largo plazo (24-48 semanas), mostró un perfil de seguridad favorable y fue bien tolerada en todas las poblaciones estudiadas. El principal efecto adverso fueron las náuseas. La lubiprostona no fue comparada con otros laxantes. Si se consideran los laxantes disponibles, la lubiprostona puede ser una opción terapéutica adicional para el tratamiento de los pacientes con estreñimiento crónico.

 

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología