Eficacia y Seguridad de la Mesalamina en un Sistema de Matriz Múltiple en la Colitis Ulcerosa

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Mesalamina en un Sistema de Matriz Múltiple en la Colitis Ulcerosa
• AUTOR : Lichtenstein G, Kamm M, Sandborn W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Once – or Twice-Daily MMX Mesalamine (SPD476) for the Induction of Remission of Mild to Moderately Active Ulcerative Colitis
• CITA : Clinical Gastroenterology and Hepatology 5(1): 95-102 2007
• MICRO : Existe una variabilidad apreciable en la liberación de mesalamina a diferentes niveles de pH de las presentaciones comerciales disponibles. En la mayoría, la liberación del fármaco se produjo a un pH más elevado (6.8), aunque una demostró ser independiente de este valor y tuvo mayor relación con el tiempo.

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) es un trastorno inflamatorio crónico, idiopático, que se limita a la mucosa colónica, a la que puede afectar en cualquier parte, aunque es más frecuente en el lado izquierdo o distal. Los síntomas de la CU comprenden diarrea teñida de sangre y moco, urgencia fecal y dolor abdominal, que pueden asociarse con anemia, pérdida de peso y malestar general. Esta enfermedad puede afectar adversamente la calidad de vida, especialmente en los períodos de actividad. Sin tratamiento, la CU se caracteriza por un curso de recaídas y remisiones. El tratamiento con mesalamina (MSM) como inducción o terapia de mantenimiento puede modificar el curso de la CU leve a moderada, ya que tiene acción tópica sobre el colon. Hay diversos sistemas para la liberación de la MSM para evitar su absorción en el intestino delgado y posibilitar que se deposite en el tejido colónico en cantidades máximas. La MSM en un sistema de matriz múltiple (MMX), es una nueva formulación que permite la liberación de la droga a lo largo del colon. Este sistema utiliza matrices hidrófilas y lipófilas dentro de una cubierta dependiente del pH, que facilita la exposición prolongada de la mucosa colónica a la droga. La cubierta dependiente del pH es resistente a los jugos gástricos y demora la liberación de MSM hasta que el comprimido es expuesto a un pH de 7 o más, lo que ocurre normalmente en el íleon terminal. Cuando se expone al líquido intestinal, el centro del comprimido se hincha por la presencia de la matriz hidrófila, de modo similar a una esponja en el agua, y se forma una masa de gel viscoso que enlentece la difusión de la droga activa a partir del centro del comprimido. Una vez que se alcanza el colon, se produce la liberación de la MSM en proximidad a la mucosa colónica y hay datos que indican que la matriz hidrófila también puede adherirse a la mucosa colónica. La matriz lipófila crea un ambiente hidrófobo parcial que enlentece al penetración del líquido acuoso en el centro del comprimido, lo que permite la disolución lenta de la droga y la extensión de su liberación, con la consiguiente prolongación en su actividad terapéutica. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia de 2 dosis de MSM MMX administrada una o dos veces por día para la inducción de la remisión clínica y endoscópica en pacientes con CU con actividad leve a moderada.

Materiales y Métodos

Participaron personas de ambos sexos de 18 años o más con diagnóstico reciente o recaída de CU con actividad leve a moderada, con un puntaje de 1 o más en la sigmoideoscopia y un puntaje de 2 o menos en la Physician’s Global Assessment(PGA) con histología compatible.

El diseño del estudio fue de fase III, multicéntrico, a doble ciego y de grupos paralelos, realizado en 52 centros de diversos países (Australia, Costa Rica, República Checa, India, México, Nueva Zelanda, Rumania, Ucrania y EE.UU.) entre septiembre de 2003 y enero de 2005. Los participantes se dividieron al azar en una relación 1:1:1 para recibir placebo, MSM MMX en dosis de 2.4 g/día (1.2 g 2 veces por día) o MSM MMX en dosis de 4.8 g/día una vez por día. Los comprimidos de MSM MMX y el placebo tuvieron una apariencia similar y cada comprimido de MSM MMX tuvo 1.2 g del ingrediente activo (MSM) a administrarse por vía oral.

Las consultas de seguimiento se realizaron en 5 ocasiones (la de pesquisa, la inicial que se consideró semana 0, la visita 3 a las 2 semanas, la visita 4 a las 4 semanas y la final a las 8 semanas). Durante el período de pesquisa de 3 a 7 días de duración se les permitió a los pacientes continuar con su dosis estable de MSM (2 g/día o menos) si ya estaban en tratamiento, pero debieron suspenderla si fueron elegidos (visita basal). Durante las 8 semanas de duración de la investigación no se permitió el uso de medicación de rescate.

Para evaluar la eficacia del tratamiento, se utilizó el sistema de puntuación UC-DAI modificado (índice de actividad de la enfermedad para CU), elaborado por Sutherland y colaboradores. El puntaje total se calcula por la sumatoria de sus componentes (0-12), como sangrado rectal, frecuencia de deposiciones, aspecto de la mucosa en la sigmoideoscopia y los puntajes PGA. El puntaje UC-DAI se modificó para que a los pacientes con friabilidad de la mucosa se les aplicara un puntaje de 2 en lugar de 1. La sigmoideoscopia se realizó al inicio y a las 8 semanas por el mismo endoscopista.

El criterio principal de valoración fue comparar el porcentaje de pacientes en remisión clínica y endoscópica a las 8 semanas para ambos grupos de dosis de MSM MXM, con aquellos que recibieron placebo. La remisión clínica y endoscópica se definió como un puntaje UC-DAI modificado de 1 o menos, un puntaje de 0 para sangrado rectal y frecuencia de deposiciones, ausencia de friabilidad de la mucosa y por lo menos la reducción en un punto en el puntaje sigmoideoscópico con respecto al inicio. Los criterios secundarios de valoración fueron la comparación de las tasas de remisión (clínica y endoscópica combinadas) a las 8 semanas entre ambos grupos de MSM MMX, las tasas de mejoría clínica a las 8 semanas entre los grupos terapéuticos, la modificación en los síntomas entre el inicio y cada consulta de seguimiento y el cambio en el aspecto de la mucosa en la sigmoideoscopia entre el inicio y las 8 semanas para los grupos de tratamiento. Por último, se evaluaron el tiempo hasta la interrupción del tratamiento y los fracasos terapéuticos y el tiempo hasta la remisión clínica inicial entre los 3 grupos. Con respecto a la seguridad y la tolerabilidad de la MSM MMX, se registraron los efectos adversos, se realizaron pruebas de laboratorio, exámenes físicos y de los signos vitales. La adhesión terapéutica se determinó por el recuento de los comprimidos y los registros de los pacientes.

Para el análisis principal se utilizó la población por intención de tratamiento. El porcentaje de pacientes en remisión clínica y endoscópica a las 8 semanas se comparó entre placebo y ambos grupos de tratamiento activo mediante la prueba dechi al cuadrado y se calcularon los odds ratio (OR) entre los tratamientos activos y el placebo, con los intervalos de confianza (IC) del 95%. Los pacientes excluidos de la población por intención de tratar se incluyeron en la cohorte de seguridad y se aplicaron análisis de sensibilidad.

Resultados

Participaron en el estudio 280 pacientes, de los cuales 93 se asignaron al grupo de MSM MMX en dosis de 2.4 g/día 2 veces por día, 94 al grupo de MSM MMX en dosis de 4.8 g/día una vez por día y 93 a placebo. La adhesión terapéutica fue similar en todos los grupos de tratamiento. El 90% de los participantes en la población de seguridad ingirió entre el 80% o más y menos del 120% de la medicación en estudio.

A las 8 semanas, significativamente más pacientes lograron la remisión clínica y endoscópica luego de recibir 2.4 g/día 2 veces por día de MSM MMX (OR: 3.48; IC 95%: 1.44 a 8.41; p = 0.001) o 4.8 g/día de MSM MMX administrada una vez por día (OR: 2.78; IC 95%: 1.27 a 6.06; p = 0.009) en comparación con placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos de MSM MMX (p = 0.485; OR: 1.25; IC 95%: 0.66 a 2.36). El porcentaje de pacientes que logró la remisión clínica y endoscópica a las 8 semanas fue del 34.1% para la dosis de 2.4 g/día 2 veces por día de MSM MMX y de 28.7% para la dosis de 4.8 g/día una vez por día, mientras que fue del 12.9% para placebo. Los resultados fueron similares en el análisis de sensibilidad para el criterio principal de valoración.

Para todos los criterios secundarios de valoración (mejoría clínica, remisión clínica, mejoría sigmoideoscópica), un mayor porcentaje de pacientes tratados con cualquiera de las dosis de MSM MMX presentaron mejorías con respecto al placebo; los fracasos terapéuticos también fueron inferiores en los grupos de tratamiento activo con respecto al placebo. La mediana de tiempo para la remisión clínica inicial fue de 43 días en el grupo de MSM MMX en dosis de 2.4 g/día 2 veces por día y de 44 días para la dosis de 4.8 g/día una vez por día, mientras no se alcanzó un valor para el grupo placebo.

La tolerabilidad de la MSM MMX fue buena. No se registraron diferencias clínicamente significativas en la seguridad entre el placebo y la MSM MMX en cualquiera de sus dosis. No hubo indicios de una relación dosis/respuesta para cada parámetro de seguridad. Los pacientes que recibieron placebo tuvieron más probabilidad de abandonar el estudio tempranamente, la mayoría durante las primeras 4 semanas. La mayor parte de los efectos adversos fueron leves a moderados y los más frecuentes fueron los gastrointestinales (empeoramiento de la CU, flatulencias, náuseas, diarrea y dispepsia).

Discusión y Conclusión 

Comentan los autores que su estudio demostró que la MSM MMX administrada una o 2 veces por día fue eficaz en la inducción de la mejoría clínica y endoscópica en la CU leve a moderada. Significativamente más pacientes tratados con ambas dosis de MSM MMX lograron la remisión clínica y endoscópicaen comparación con el placebo (1 de cada 3 pacientes tratados con MSM MMX y 1 de cada 8 en el grupo placebo). Estos resultados son alentadores, ya que la eficacia de la dosis de MSM MMX a una vez por día podría mejorar la adhesión terapéutica. Asimismo, resaltan la eficacia de la tecnología de MMX que permiten la liberación prolongada de la droga a lo largo del colon. Ambas dosis de MSM MMX fueron bien toleradas y no hubo datos de una relación dosis/respuesta para cualquiera de los parámetros de seguridad.

En conclusión, la MSM MMX en dosis de 4.8 g/día una vez por día o 2.4 g/día dos veces por día fue segura y eficaz en la inducción de la remisión clínica y endoscópica en la CU con actividad leve a moderada.

 

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología