Eficacia y Seguridad de la Quetiapina de Liberación Prolongada en los Enfermos con Depresión y Fibromialgia

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Quetiapina de Liberación Prolongada en los Enfermos con Depresión y Fibromialgia
• AUTOR : McIntyre A, Paisley D, Kouassi E, Gendron A
• TITULO ORIGINAL : Quetiapine Fumarate Extended-Release for the Treatment of Major Depression With Comorbid Fibromyalgia Syndrome
• CITA : Arthritis & Rheumatology 66(2): 451-461, Feb 2014
• MICRO : En los pacientes con depresión y fibromialgia, el tratamiento con quetiapina de liberación prolongada mejora los síntomas depresivos, el dolor y la calidad de vida y se tolera bien.

Introducción 

El dolor musculoesquelético generalizado, de tres meses de evolución como mínimo, es el síntoma principal, definitorio, de la fibromialgia; la fatiga, los trastornos del sueño, la rigidez, los síntomas cognitivos y las anormalidades del estado de ánimo, como la depresión y la ansiedad, son otras manifestaciones frecuentes en los pacientes con fibromialgia. Según los resultados de un estudio, el 75% de los enfermos con fibromialgia refieren dolor, fatiga y trastornos del sueño. La incidencia estimada de fibromialgia en la población general de adultos es del 2% al 4%; la prevalencia es más alta en las mujeres (4.9%), en comparación con los hombres (1.6%).

La frecuencia de depresión, en los pacientes con fibromialgia, es del 22% al 40%, en tanto que los índices de prevalencia en el transcurso de la vida son del 58% al 86%; la aparición simultánea de fibromialgia y de trastornos del estado de ánimo obedecería a la presencia de factores de riesgo compartidos para ambas entidades. De hecho, tanto en la fibromialgia como en la depresión mayor se comprueban irregularidades en la neurotransmisión, mediada por monoaminas, como la serotonina, la norepinefrina y la dopamina. Los estudios con animales sugirieron que la depleción de neurotransmisores monoaminérgicos en la médula, el tálamo y la corteza prefrontal es causa de dolor muscular crónico, hiperalgesia, alodinia y depresión; estos síntomas mejoran con el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) o pregabalina. Los ensayos en seres humanos confirmaron que en la fibromialgia, los niveles de monoaminas en líquido cefalorraquídeo están reducidos, mientras que la concentración de sustancia P y de factor de crecimiento neuronal está incrementada. La serotonina y la norepinefrina cumplen un papel decisivo en el sistema inhibitorio descendente del dolor, en tanto que la dopamina está involucrada en el control del dolor, en el sistema nervioso central.

El metabolismo anómalo de la serotonina, asociado con polimorfismos del gen promotor del transportador de serotonina, es más común en los pacientes con fibromialgia, respecto de los controles, y participaría en la depresión y el estrés psicológico.

En este contexto, los agentes que ncrementan los niveles sinápticos de los neurotransmisores podrían ser útiles para el tratamiento de la fibromialgia; diversos estudios y metanálisis demostraron la eficacia de los moduladores monoaminérgicos, en términos de la reducción de los síntomas de la fibromialgia.

Si bien los antidepresivos tricíclicos son eficaces en los pacientes con fibromialgia, los efectos adversos asociados con estos agentes limitan su utilización. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se toleran mejor; sin embargo, su eficacia sería inferior, en comparación con la de los antidepresivos tricíclicos. La duloxetina y el milnacipran, dos IRSN, son útiles en la fibromialgia; ambos fármacos serían, incluso, más eficaces que los ISRS en términos del alivio del dolor.

El fumarato de quetiapina de liberación prolongada (Q-LP) es un antidepresivo y antipsicótico atípico, con efectos serotoninérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos. Los estudios in vitro demostraron que la quetiapina es un agonista parcial de los receptores de serotonina 5HT1A y un antagonista de los receptores 5-HT2A y 5-HT3A, de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, de los receptores de histamina H1 y de los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2. Uno de sus metabolitos, la norquetiapina, tiene afinidad moderada por el transportador de recaptación de norepinefrina; además, ejerce efectos diez veces más fuertes que la quetiapina sobre los receptores 5-HT1A. Estas propiedades explicarían la eficacia de la quetiapina en el tratamiento del trastorno bipolar y la depresión unipolar. Estos efectos también serían responsables de la eficacia analgésica de la quetiapina. La quetiapina se une levemente a los receptores D2 y es un antagonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, ambos involucrados en las vías de señalización del dolor. En un estudio reciente, la quetiapina mejoró el dolor en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor (TDM); la droga también se asoció con efectos favorables sobre la rigidez, la fatiga, el sueño y la calidad de vida.

El principal objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad de la Q-LP en el alivio del dolor y la mejoría de la depresión, en pacientes con TDM no psicótico y fibromialgia.

Pacientes y Métodos

La investigación tuvo un diseño a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de ocho semanas de duración. Se llevó a cabo en un único centro de Canadá. La Q-LP se indicó en dosis iniciales de 50 mg por día, con incrementos graduales hasta la dosis máxima, de 300 mg diarios después de la segunda semana de terapia, según la tolerancia y la respuesta. Los pacientes que no toleraron el tratamiento con 150 mg por día fueron retirados del estudio.

Fueron reclutados hombres y mujeres de 18 a 65 años que reunían los criterios de TDM del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV); el diagnóstico se confirmó con la Mini-International Neuropsychiatric Interview. Fue requisito que los enfermos tuvieran 22 puntos o más en la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) de 17 secciones y 4 puntos o más en la escala Clinical Global Impression-Severity(CGI-S), es decir que presentaban síntomas moderados. La fibromialgia se diagnosticó en presencia de los criterios establecidos por el American College of Rheumatology (dolor a la presión, de tres meses de evolución, como mínimo, en 11 de 18 puntos específicos).

El criterio principal de valoración fue el cambio promedio en la HAM-D en la octava semana, respecto de los valores basales. Los cambios en el Brief Pain Inventory Short Form (BPI), el BPI–Severity (BPI-S), el BPI–Interference (BPI-I), la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), la Clinical Global Impression–Severity (CGI-S), la CGI–Improvement (CGI-I), el Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), la Sheehan Disability Scale (SDS), el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire Short Form, el Patient Health Questionnaire (PHQ-15) y la Global Assessment Scale (GAS) en la octava semana fueron criterios secundarios de valoración. También se evaluó el porcentaje de enfermos con respuesta favorable (reducción del 50% o mayor del puntaje total de la HAM-D) y con remisión (no más de 7 puntos en la HAM-D al final del estudio), entre otros parámetros de evolución. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los análisis estadísticos se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT) modificada, es decir en los enfermos que recibieron, al menos, una dosis de medicación y que tuvieron, como mínimo, una valoración de la HAM-D posterior a la basal. Los datos faltantes se abordaron con el método de arrastre de la última observación. Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con análisis de covarianza (ANCOVA) y pruebas de la t, según el caso.

Resultados

Fueron reclutados 120 pacientes; 61 enfermos fueron asignados al tratamiento con Q-LP y 59 a recibir placebo. Las características demográficas y basales fueron semejantes en los participantes de los dos grupos. El 62% (n = 38) y el 58% (n = 34) de los enfermos asignados a Q-LP y placebo, respectivamente, completaron el protocolo.

La dosis promedio de Q-LP fue de 224 mg por día. La dosis se aumentó a 300 mg diarios en 34 enfermos (68%) de los 50 pacientes del grupo de Q-LP que permanecieron en el estudio más de dos semanas. En tres sujetos, la dosis debió reducirse nuevamente a 150 mg por día en la última visita.

Los fármacos más comunes, utilizados simultáneamente, fueron los antiinflamatorios no esteroides (52% en el grupo de Q-LP y 59% en el grupo placebo), los opiáceos (44% y 46%, respectivamente), los hipnóticos (31% y 39% en el mismo orden), los analgésicos no opioides (36% y 32%, respectivamente), los antihipertensivos (26% y 25%, en igual orden) y la pregabalina, el gabapentín o el topiramato en el 25% de los enfermos asignados a Q-LP y en el 19% de los pacientes del grupo placebo.

En la octava semana, el cambio promedio en la HAM-D fue significativamente mayor en el grupo de Q-LP, respecto del grupo placebo (-10.0 ± 0.9, respecto de -5.8 ± 0.8; p = 0.001). Las curvas comenzaron a separarse en la primera semana; la diferencia significativa entre los grupos se mantuvo hasta la octava semana.

Al final del estudio se comprobaron mejoras sustancialmente más importantes en todos los criterios secundarios de análisis, con excepción del puntaje de la SDS, en los enfermos asignados a Q-LP, en comparación con el grupo placebo. Entre el inicio y la octava semana, las mediciones de dolor, incluso el puntaje total del BPI (cambio promedio de -2.1, respecto de – 0.3; p = 0.007) y los puntajes individuales (para el BPI-S, -0.5, en comparación con -0.2 [p = 0.036]; para el BPI-I, -1.6, respecto de -0.6 [p = 0.008]) mejoraron considerablemente entre los enfermos asignados a Q-LP, en comparación con los pacientes del grupo placebo. Asimismo, en la octava semana, los pacientes tratados con Q-LP presentaron mejoras más pronunciadas del puntaje total del FIQ, en comparación con los sujetos del grupo placebo (-11.1, en comparación con -3.9; p = 0.022). Los puntajes del CGI-S mejoraron considerablemente más en los pacientes asignados a Q-LP, respecto del grupo placebo (diferencia promedio de -0.4; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.7 a -0.1; p = 0.019). Por lo tanto, el tratamiento con Q-LP se asoció con mejoras importantes de los síntomas depresivos y de la fibromialgia. El funcionamiento también mejoró considerablemente más en los enfermos asignados a Q-LP (diferencia promedio en la GAS de 4.8 puntos; IC 95%: 1.7 a 7.8; p = 0.003).

Los índices de respuesta y remisión de la depresión fueron más altos entre los enfermos tratados con Q-LP; las diferencias promedio en los índices de respuesta y de remisión en la HAM-D fueron del 25.9% (IC 95%: 9.9 a 41.9; p = 0.002) y del 18% (IC 95%: 5.8 a 30.1, p = 0.004), respectivamente. Un porcentaje significativamente más alto de pacientes asignados a Q-LP lograron la remisión de la ansiedad, en comparación con los sujetos del grupo placebo (diferencia promedio en los índices de remisión en la HAM-A de 19.7%; IC 95%: 8.0 a 31.3; p = 0.001). En cambio, los índices de respuesta fueron similares en los dos grupos.

Los puntajes de la HAM-D se correlacionaron de manera fuerte y negativa con los puntajes de la GAS (p = -0.81 a -0.84), pero sólo lo hicieron de manera moderada con las mediciones de dolor (para el BPI-I, p = 0.45 a 0.46) y de la fibromialgia (para el FIQ, p = 0.48 a 0.61). La GAS se correlacionó moderadamente con el FIQ (p = -0.51 a -0.68) y el BPI-I (p = -0.51 a -0.56), pero débilmente con el BPI-S (p = -0.25 a -0.49).

El tratamiento con Q-LP se toleró bien. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada; sólo un enfermo presentó somnolencia grave. El 10% de los pacientes de ambos grupos presentaron agravamiento del dolor de intensidad moderada. Respecto del placebo, la Q-LP se asoció con incrementos de los niveles de los triglicéridos y con disminuciones del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad. Los pacientes asignados a Q-LP aumentaron 0.74 kg en promedio. Cinco pacientes tratados con Q-LP, en comparación con ningún enfermo asignado a placebo, presentaron un incremento del peso corporal de más de 5 kg. La somnolencia, la sedación y la fatiga fueron los efectos adversos que con mayor frecuencia motivaron la interrupción del tratamiento, entre los enfermos asignados a Q-LP (n = 20; 87% de los abandonos prematuros del protocolo).

Discusión y Conclusión

En el presente estudio de ocho semanas de duración, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, la terapia con Q-LP fue más eficaz que el placebo en la mayoría de las escalas de medición, valoradas en pacientes con TDM y fibromialgia. Más del 95% de los enfermos fueron de sexo femenino, un hallazgo que refleja la prevalencia más alta de ambos trastornos, en las mujeres.

La mayoría de los pacientes presentaron depresión moderada a grave, con puntajes promedio en la HAM-D de 24.8. El 48% de los pacientes referían de dos a cinco episodios depresivos en el transcurso de sus vidas, en tanto que el 24% de los sujetos tuvieron seis episodios o más. El puntaje promedio del FIQ fue de 76.4 puntos, de modo que los participantes tuvieron compromiso funcional grave.

La Q-LP fue superior al placebo al considerar el criterio principal de valoración (cambios en el puntaje total de la HAM-D desde el inicio hasta la octava semana) y en numerosos criterios secundarios de valoración. Hacia el final del estudio, el puntaje del FIQ disminuyó en 11.1 puntos en el grupo activo y en 3.9 puntos en el grupo control; el efecto se observó en el transcurso de las ocho semanas de tratamiento, pero no se observó estabilización del efecto, de modo que es posible que la terapia más prolongada genere más beneficios aún.

En conclusión, los resultados globales del presente trabajo sugieren que la Q-LP es una excelente alternativa terapéutica para el alivio de los síntomas, en los pacientes con TDM y fibromialgia. El perfil de seguridad fue similar al referido con anterioridad para este fármaco. La Q-LP indujo cambios favorables e importantes en la depresión, el dolor y la calidad de vida; los estudios futuros serán importantes para confirmar estas observaciones.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría