Eficacia y Seguridad de la Rufinamida en Pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Rufinamida en Pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut
• AUTOR : Coppola G, Grosso S, Pascotto A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide in Children and Adults With Lennox-Gastaut Syndrome: First Italian Multicenter Experience
• CITA : Seizure 19587-591 2010
• MICRO : La rufinamida se asoció con una reducción de la incidencia de convulsiones en niños y adultos jóvenes con síndrome de Lennox-Gastaut, con especial énfasis en los drop-attacks y en los episodios tónicos. El fármaco fue bien tolerado por estos pacientes.

Introducción

La rufinamida es un antiepiléptico cuya estructura molecular no se asemeja a la de otros anticonvulsivos. Se postula que la rufinamida actúa mediante la inhibición de las descargas excesivas del potencial de acción dependiente del sodio. En tres ensayos clínicos, se ha demostrado la eficacia y la seguridad de este fármaco como terapia adyuvante de las convulsiones parciales en adultos y adolescentes, así como de las convulsiones generalizadas del síndrome de Lennox-Gastaut (SLG). Si bien en un estudio multicéntrico, observacional y retrospectivo de reciente publicación se confirma la efectividad del fármaco en individuos con epilepsia refractaria, incluidos pacientes con SLG, la proporción de enfermos que reciben este producto es aún limitada. Se destaca la necesidad de llevar a cabo más estudios para establecer con mayor certeza el papel de la rufinamida en los algoritmos globales de tratamiento del SLG.

En el presente ensayo, se describen los resultados de la primera experiencia multicéntrica de administración de rufinamida como terapia adicional en niños, adultos y adolescentes con SLG en Italia.

Pacientes y métodos

Se realizó un protocolo prospectivo, de diseño abierto, en el cual participaron once centros de epilepsia para niños y adolescentes. Se incluyeron pacientes de al menos cuatro años de edad, con SLG refractaria al uso de al menos tres antiepilépticos, más de un evento convulsivo mensual en los últimos seis meses y uso de al menos un fármaco anticonvulsivo al momento del inicio del estudio. Se excluyeron los pacientes con afecciones neurológicas o sistémicas de carácter progresivo, así como aquellos con alteraciones renales, hematológicas o hepatológicas destacadas. El protocolo permitió la inclusión de algunos participantes en forma retrospectiva, al incorporar sujetos que habían completado al menos seis meses de tratamiento de mantenimiento, con cumplimiento de los restantes criterios de exclusión e inclusión.

Se efectuaron neuroimágenes en todos los pacientes y se llevó un registro del tipo, frecuencia y duración de las convulsiones. Los episodios se clasificaron de acuerdo con las recomendaciones de la International League against Epilepsy revised Classifcation of seizure. Los criterios diagnósticos de SLG fueron los descritos por la International League Against Epilepsy.

Después de un período inicial de observaciones de tres a seis meses, se agregó al tratamiento basal la administración de una dosis inicial de 10 mg/kg de rufinamida, con la posibilidad de titulación hasta una dosis máxima de 1 000 mg/día en niños a partir de los 4 años con un peso corporal inferior a 30 kg. Cuando la terapia inicial incluía ácido valproico, la titulación máxima permitida fue de 600 mg/día, en virtud de la reducción de la depuración del fármaco. En sujetos de más de 30 kg, la rufinamida podía titularse hasta 1 800 mg/día, 2 400 mg/día o 3 200 mg/día para un peso corporal de 30 a 50 kg, 50.1 a 70 kg o a partir de 70.1 kg, en ese orden.

Las dosis de rufinamida podían modificarse en función de la necesidad clínica y de los eventos adversos. Se efectuaron controles en períodos predefinidos durante el seguimiento, así como pruebas de laboratorio de función renal y hepática. La eficacia se evaluó en términos del recuento de convulsiones antes de la adición de rufinamida, en comparación con el número de eventos en las últimas cuatro semanas de observación. Se definió como control de las convulsiones a una remisión del 100% de estos eventos, mientras que se consideraron además categorías de reducción de 50% a 99% y de 25% a 49% en la incidencia de episodios. Los datos reunidos se procesaron mediante pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Participaron 43 pacientes (26 varones y 17 mujeres), de entre 4 y 34 años (media: 15.9 ± 7.3 años) que recibieron rufinamida por un promedio de 12.3 meses. Veinte casos correspondían a epilepsia criptogénica y otros 23 pacientes tenían diagnóstico de SLG sintomático. Todos los participantes experimentaban retraso mental, considerado leve, moderado o grave en 12, 6 y 15 individuos, en ese orden. Asimismo, en el 81.4% de los pacientes se reconocieron alteraciones del examen neurológico, con predominio de anomalías motoras menores y tetraplejía espástica. En el 53.5% de los pacientes se advirtieron hallazgos anómalos en las neuroimágenes.

Las convulsiones descritas al principio del estudio incluían ausencias atípicas (32.5% de los pacientes), drop-attacks (atónicos, mioclónicos o ambos, 81.4%), convulsiones tónicas (51.2%), eventos tónico-clónicos (27.9) y convulsiones parciales complejas (20.9%). La media de edad de comienzo de las convulsiones y de duración de la epilepsia se estimó en 2.2 ± 2.1 años y 13.8 ± 7.9 años, en ese orden. La dosis final de rufinamida fue de 33.5 mg/kg/día o 54.5 mg/kg/día en presencia o ausencia de terapia con ácido valproico, respectivamente.

De acuerdo con los investigadores, el 60.5% de los pacientes que recibieron terapia adyuvante con rufinamida presentaron una reducción no menor al 50% en el recuento de convulsiones para un período promedio de observación de 12 meses. La resolución completa se describió en el 9.3% de los enfermos (n = 4). En el 78.9% de los pacientes con respuesta a la rufinamida se comprobó una reducción de la incidencia de drop-attacks no menor del 50%; la proporción correspondiente para las convulsiones tónicas y tónico-clónicos fue de 57.7% y 11.6% de los pacientes, en orden respectivo. No se advirtieron diferencias significativas entre los participantes con respuesta a la rufinamida o sin ella en términos de la edad de inicio de las convulsiones, la duración de la enfermedad o la edad de inicio de tratamiento con este fármaco. Asimismo, no se reconocieron diferencias significativas en la proporción de casos con una respuesta no menor al 50% entre pacientes con epilepsia criptogénica o individuos con SLG sintomático.

Por otra parte, el 23.2% de los participantes experimentó eventos adversos; seis sujetos presentaron vómitos y tres de estos pacientes debieron interrumpir el tratamiento como consecuencia de esta reacción adversa. Estos tres individuos empleaban además felbamato y ácido valproico. Se informó la presencia de mareos, hiporexia, eritema cutáneo e irritabilidad en otros cinco pacientes, si bien estos eventos se definieron como transitorios y leves. En el 4.6% de los participantes se advirtió incremento del número de convulsiones (n = 2) dentro del primer mes de incorporación de la rufinamida.

Discusión

En este protocolo prospectivo de diseño abierto, la adición de rufinamida a la terapia antiepiléptica se asoció con una reducción global de la incidencia de convulsiones en el 60% de los participantes con SLG refractario al uso de, por lo menos, tres anticonvulsivos. Se verificó una buena respuesta en relación con los episodios de drop-attacks y convulsiones tónicas y, en menor magnitud, tónico-clónicas. Estos eventos fácilmente identificables se consideraron el principal criterio de valoración de este ensayo.

La respuesta global a la administración de rufinamida resultó congruente con la descrita en estudios previos efectuados en niños y adultos jóvenes con SLG. Si bien la adición de un nuevo fármaco como la rufinamida al esquema terapéutico puede inducir una mejoría transitoria en sujetos con SLG, la media de seguimiento de 12.3 meses puede considerarse lo suficientemente prolongada para demostrar la eficacia persistente del fármaco en estos enfermos.

En concordancia con estudios farmacocinéticos previos, los niveles circulantes de los antiepilépticos empleados de forma concomitante no se modificaron de modo significativo en los participantes de este ensayo. Por otra parte, no se demostró una relación entre la respuesta clínica a la rufinamida y la etiología de las convulsiones o el tratamiento antiepiléptico inicial en ningún grupo etario.

En relación con la tolerabilidad, se advirtió una incidencia de eventos adversos probablemente vinculados con el fármaco en cerca del 20% de los casos, en concordancia con estudios previos. Los vómitos llevaron a la interrupción de la terapia en tres pacientes, de modo similar a lo descrito en otros ensayos. Se acota que los tres enfermos recibían valproato de modo concomitante, lo que permite postular un potencial riesgo de esta asociación.

Conclusiones

La rufinamida se asoció con una reducción de la incidencia de convulsiones en niños y adultos jóvenes con SLG, con especial énfasis en los drop-attacks y en los episodios tónicos. El fármaco fue bien tolerado en estos pacientes. Se propone la realización de nuevos ensayos para confirmar la eficacia de la rufinamida a largo plazo y en sujetos con otras encefalopatías epilépticas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría