Eficacia y Seguridad de la Rufinamida en Pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Rufinamida en Pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut
• AUTOR : Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Iyoda K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide as an Adjunctive Therapy for Lennox-Gastaut Syndrome: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial in Japan
• CITA : Epilepsy Research 108(9): 1627-1636
• MICRO : Los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut presentan diferentes tipos de crisis epilépticas acompañadas de un patrón electroencefalográfico difuso de complejos espiga-onda lenta y disfunción cognitiva. La rufinamida sería efectiva y bien tolerada por estos pacientes.

Introducción y objetivos

Los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) presentan diferentes tipos de crisis epilépticas acompañadas de un patrón electroencefalográfico difuso de complejos espiga-onda lenta y disfunción cognitiva. Esta encefalopatía epiléptica de inicio en la infancia tiene un pronóstico desfavorable a largo plazo. En consecuencia, la intervención terapéutica adecuada y oportuna es fundamental para prevenir el deterioro. No obstante, la información disponible sobre la utilidad de las drogas antiepilépticas (DAE) en pacientes con SLG es limitada.

La rufinamida es una DAE empleada en pacientes con SLG residentes en diferentes países. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia, la seguridad y las características farmacocinéticas de la rufinamida al emplearla como complemento del tratamiento de los pacientes con SLG.

Pacientes y métodos

El presente estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y se llevó a cabo en pacientes de 4 a 30 años con SLG residentes en Japón. Sólo se incluyeron pacientes que habían presentado al menos 90 crisis durante los últimos 28 días antes del inicio del estudio. El estudio fue dividido en cuatro etapas. La etapa inicial fue de cuatro semanas y estuvo seguida por una fase de titulación de dos semanas, una fase de mantenimiento de diez semanas y un período de seguimiento o de extensión abierto.

Para evaluar la frecuencia y las características de las crisis se solicitó a los cuidadores un registro diario. Las crisis fueron clasificadas de acuerdo con los criterios de la International League Against Epilepsy (ILAE). La variable principal de evaluación fue la frecuencia de crisis tónico-atónicas y el cambio de dicha frecuencia luego de 28 días de seguimiento. En segundo lugar, se evaluó el cambio de la frecuencia total de las crisis tónico-atónicas, el índice de respuesta, la frecuencia de las crisis diferentes de las tónico-atónicas y la impresión clínica global. El índice de respuesta del 50% se definió según el porcentaje de pacientes que lograron una disminución de la frecuencia de las crisis de al menos el 50%. Los pacientes fueron clasificados según las características demográficas y clínicas observadas al inicio del estudio. Los autores evaluaron la aparición de eventos adversos y su relación con la droga en estudio.

El tratamiento fue llevado a cabo mediante el empleo de comprimidos de 100 y 200 mg de rufinamida o placebo. La dosis se definió según el peso corporal y se mantuvo durante el período de estudio, aunque se permitió su disminución por cuestiones de seguridad. También se permitió el empleo de un tratamiento de rescate ante el agravamiento del cuadro clínico. El tratamiento con DAE en combinación con la rufinamida tuvo lugar en dosis constantes durante el estudio. Finalmente, el análisis farmacocinético se llevó a cabo mediante la toma de muestras de sangre los días 0, 28, 56 y 84 del período de mantenimiento.

Resultados

El estudio fue realizado con 29 pacientes tratados con rufinamida y 30 pacientes que recibieron placebo. Los grupos no difirieron en términos clínicos y demográficos. En general se observó el tratamiento concomitante con dos o tres DAE. Cerca del 40% de los pacientes presentaban causas subyacentes para el SLG.

La administración de rufinamida y placebo se asoció con una disminución del 24.4% y del 3.3% de la frecuencia de las crisis tónico-atónicas, respectivamente. La disminución de la frecuencia total de las crisis fue del 32.9% y del 3.1%, en ese orden. El tratamiento complementario con rufinamida se asoció con una disminución significativa de la frecuencia de las crisis tónicas, mioclónicas y parciales en comparación con la administración de placebo.

El índice de respuesta asociado con la disminución de la frecuencia de las crisis tónico-atónicas fue del 25% y 6.7% ante el tratamiento con rufinamida o placebo, respectivamente. No obstante, ningún paciente alcanzó un estado clínico libre de crisis. La modificación de la frecuencia de las crisis tónico-atónicas fue mayor ante la administración de rufinamida sin importar las características iniciales de los pacientes. Además, la cantidad de DAE administradas en forma concomitante no afectó la respuesta al tratamiento con rufinamida. La impresión clínica global difirió significativamente entre ambos grupos. Mientras que la administración de rufinamida se asoció con una mejoría acentuada en un subgrupo de pacientes, esto no se observó en ninguno de los individuos que recibieron placebo.

La aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 93.1% y el 70% de los pacientes que recibieron rufinamida y placebo, respectivamente. Todos los eventos adversos fueron leves a moderados. Los cuadros relacionados con el tratamiento tuvieron una frecuencia del 62.1% y del 16.7% en los grupos tratados con rufinamida y placebo, en ese orden. Los cuadros más frecuentes ante la administración de rufinamida fueron la disminución del apetito, la somnolencia y los vómitos. Además, ocho de los pacientes tratados con rufinamida y cinco de los participantes que recibieron placebo presentaron un agravamiento clínico transitorio y requirieron tratamiento de rescate con supositorios de diazepam. El estado epiléptico tuvo lugar en cinco y en dos pacientes incluidos en los grupos que recibieron rufinamida y placebo, respectivamente. Tres pacientes presentaron erupciones cutáneas, dos de los cuales recibían rufinamida. El estudio fue completado por el 91.5% de los pacientes, en tanto que el 8.5% lo interrumpió debido a la aparición de eventos adversos. Los cuadros que generaron el abandono del tratamiento con rufinamida fueron las erupciones, la púrpura, la disminución del apetito, los vómitos, los mareos y las cefaleas. El 25% de los pacientes tratados con rufinamida que completaron el estudio requirieron una disminución de la dosis. Los grupos no difirieron en cuanto a la modificación de los parámetros de laboratorio. No se registraron cambios electrocardiográficos de importancia en ningún paciente.

El análisis farmacocinético permitió apreciar la ausencia de modificaciones de la concentración plasmática de rufinamida en función del peso corporal y la edad. La droga no afectó la concentración plasmática de valproato, lamotrigina o clobazam. No fue posible identificar interacciones significativas entre la rufinamida y otras DAE debido a la cantidad escasa de pacientes incluidos en el estudio.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar la eficacia de la rufinamida para el tratamiento de los pacientes con SLG. El tratamiento con la droga difirió significativamente en comparación con el placebo al considerar la disminución de la frecuencia de las crisis. Dicha disminución tuvo lugar en presencia de diferentes tipos de crisis epilépticas. Es decir, la administración de rufinamida sería efectiva para el tratamiento de los pacientes con SLG que presentan crisis con características variadas. Este resultado coincide con lo informado por otros autores.

La eficacia de la rufinamida tuvo lugar sin importar las características clínicas subyacentes al SLG. La droga fue bien tolerada y el perfil de eventos adversos observado coincidió con lo esperado de acuerdo con la información obtenida en otros estudios. Si bien se observaron empeoramientos sintomáticos, los cuadros no fueron graves y pudieron controlarse mediante la administración de diazepam. La frecuencia de agravamiento sintomático fue mayior entre los pacientes tratados con rufinamida en comparación con lo observado en el grupo placebo, aunque sólo se detectó una asociación causal con la administración de rufinamida en un paciente. Al considerar la información obtenida en el presente y otros estudios, los autores concluyeron que la administración de rufinamida no es una causa principal de agravamiento de las crisis epilépticas. De todos modos, se recomienda evaluar los cambios de la frecuencia y la gravedad de las crisis en pacientes tratados con rufinamida.

A la hora de analizar los resultados obtenidos debe tenerse en cuenta que la cantidad de pacientes incluidos en el presente estudio fue relativamente escasa. En segundo lugar, el estudio fue a corto plazo. Es necesario contar con estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas sobre la eficacia y la seguridad de la rufinamida para el tratamiento de los pacientes con SLG.

Conclusión

La rufinamida resultó eficaz y bien tolerada en pacientes de diferentes edades con síndrome de Lennox-Gastaut.

Especialidad: Bibliografía - Neurología