Eficacia y Seguridad de la Terapia Adyuvante con Levetiracetam en la Epilepsia Refractaria

• AUTOR : Chen D, Bian H, Zhang L
• TITULO ORIGINAL : A Meta-analysis of Levetiracetam for Randomized Placebo-Controlled Trials in Patients with Refractory Epilepsy
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 15:905-917, Abr 2019
• MICRO : Este metanálisis de 14 estudios con adultos y 3 ensayos con niños indica que el agregado de levetiracetam, en dosis de 1000 a 3000 mg o de 60 mg/kg/día, respectivamente, es eficaz y seguro en pacientes con epilepsia refractaria.

Introducción

La prevalencia estimada de epilepsia es del 0.5% al 1% y del 7.4% en los países desarrollados y en vías de desarrollo, respectivamente. El objetivo del tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE) es el control de las convulsiones. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes epilépticos permanece con episodios convulsivos a pesar del uso de FAE (epilepsia resistente o refractaria). En otro 20% a 30% de enfermos no se logra el control de la enfermedad, como consecuencia de los efectos adversos de los FAE.

El levetiracetam es un FAE con un mecanismo particular de acción; el fármaco modula la actividad de la proteína 2A de las vesículas sinápticas en las neuronas del cerebro. En comparación con otros FAE, el levetiracetam se asocia con un perfil farmacocinético favorable, tanto en adultos como en niños. Luego de la ingesta, cerca del 100% de la droga se absorbe en unas pocas horas; la concentración plasmática máxima se observa alrededor de una hora después de la ingesta (0.6 a 1.3 horas) y la vida media del fármaco es de 6 a 8 horas en los adultos jóvenes, pero se eleva a 10 a 11 horas en los sujetos de edad avanzada. Luego de 24 a 48 horas se logran niveles estables de la droga en sangre. El levetiracetam prácticamente carece de interacciones farmacológicas; en comparación con los adultos, la depuración corporal de levetiracetam es 30% a 40% más alta en los niños, de modo que en ellos la dosis debe ser de 130% a 140%, respecto de la indicada en adultos, y equivalente a 20 a 60 mg/kg/día. En un estudio, las propiedades farmacocinéticas de una única dosis de levetiracetam administrada en niños de 2 a 46 meses fueron similares a las observadas en los pacientes de más de 4 años.

El levetiracetam se introdujo en el mercado en 2000 y, desde entonces, es un FAE muy utilizado como terapia de primera línea o como terapia adyuvante en las convulsiones parciales, la epilepsia benigna de la niñez con espigas centrotemporales y la epilepsia mioclónica.

El objetivo del presente metanálisis fue determinar los efectos de levetiracetam como terapia adyuvante en pacientes con epilepsia refractaria, de inicio parcial o generalizada.

 

Materiales y métodos

El metanálisis se realizó según las pautas PRISMA; los criterios principales de valoración fueron el índice de respuesta (reducción del 50% respecto del número de episodios convulsivos basales) y la remisión de la epilepsia (ausencia de convulsiones). Los criterios secundarios de valoración fueron los efectos adversos (EA) graves y los índices de interrupción prematura del tratamiento por efectos adversos.

Los artículos publicados hasta 2018 se identificaron a partir de una búsqueda en Embase, Medline, Web of Science, Cochrane Library PubMed, Google Scholar, Chinese National Knowledge Infrastructure Database y Wanfang Database.

Se incluyeron estudios controlados y aleatorizados (ECA) realizados con pacientes de cualquier edad y sexo, con epilepsia refractaria, que presentaron los criterios de valoración mencionados. Se tuvieron en cuenta las características demográficas y del estudio, el año y el país de publicación, el tamaño de la muestra, la edad de los enfermos, la cantidad de hombres y mujeres y las características clínicas (dosis, período de seguimiento, índice de respuesta y remisión, EA, EA graves, abandono del protocolo por EA y EA específicos), referidos en más de tres estudios. El riesgo de sesgo se determinó con la Cochrane Collaboration´s Risk of Bias Tool; para cada estudio, el riesgo de sesgo pudo ser alto, bajo o incierto.

Los resultados se expresan como risk ratio (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), estimados con modelos de efectos fijos (en ausencia de heterogeneidad importante) o aleatorios (en presencia de heterogeneidad importante). La heterogeneidad se analizó con el estadístico Q de Cochran y el estadístico I². El sesgo de publicación se conoció con gráficos en embudo, pruebas de Egger y pruebas de Begg-Mazumdar. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Inicialmente se identificaron 1325 artículos, 17 de ellos, con 3205 pacientes, aptos para el presente estudio. Los trabajos incluyeron entre 24 y 351 enfermos; 14 se realizaron en adultos y los 3 restantes, en niños. Los enfermos analizados tenían entre 1 mes y 69 años. En los 14 ECA con adultos, las dosis más frecuentemente utilizadas fueron las de 1000, 2000 y 3000 mg por día; en dos estudios se utilizaron 500 mg por día y 4000 mg diarios, respectivamente. En los 3 ECA en niños, la dosis máxima fue de 60 mg/kg/día. En casi todos los ensayos, el levetiracetam se administró por vía oral dos veces por día; en un trabajo se utilizaron 1000 mg una vez por día. Por lo general, los estudios tuvieron una duración de 16 semanas como mínimo. En 15 de los 17 ECA se incluyeron pacientes con convulsiones refractarias de inicio parcial; en los dos artículos restantes se evaluaron pacientes con epilepsia generalizada idiopática no controlada.

Para 10 ECA, el riesgo de sesgo fue bajo; en los 7 restantes se constató sesgo de selección. Todas las investigaciones fueron a doble ciego, pero con riesgo incierto de sesgo por información insuficiente acerca del procedimiento de enmascaramiento. La mayoría de los ECA tuvo riesgo bajo de sesgo, en términos de las variables de valoración.

 

Índice de reducción de las convulsiones del 50%

Los pacientes tratados con levetiracetam tuvieron índices significativamente más altos de respuesta, respecto de los sujetos asignados a placebo (RR = 2.17; IC 95%: 1.93 a 2.43; p < 0.05; heterogeneidad: I² = 12.9%; p = 0.28). En el análisis por subgrupos, según la dosis de levetiracetam, la administración de 2000 mg por día se asoció con los índices más altos de eficacia (RR = 2.68; IC 95%: 1.99 a 3.61); para las restantes dosis de 1000, 3000 y 60 mg/kg/día, los índices fueron similares (RR = 2.0; IC 95%: 1.56 a 2.57; RR = 2.18; IC 95%: 1.84 a 2.58; RR = 2.0; IC 95%: 1..50 a 2.67, respectivamente). Estas 4 dosis superaron en eficacia al placebo (p < 0.05).

En los estudios en los cuales se administraron dosis de 500 mg por día y 4000 mg por día, la eficacia fue inferior (RR = 1.63; IC 95%: 0.72 a 3.68; p = 0.24, y RR = 1.64; IC 95%: 0.59 a 4.57; p = 0.34). El análisis por subgrupos según la edad (< 16 años, en comparación con > 16 años) reveló eficacia ligeramente superior en los adultos, respecto de los niños (RR = 2.08; IC 95%: 1.83 a 2.34; RR = 1.94; IC 95%: 1.46 a 2.57). El análisis por subgrupos, según el tipo de epilepsia (generalizada o parcial), el levetiracetam fue más eficaz en pacientes con epilepsia de inicio parcial (RR = 2.14) en comparación con la epilepsia generalizada (RR = 1.75), pero sin diferencias significativas entre ambos casos (p = 0.14).

Remisión de los episodios convulsivos

El levetiracetam superó en eficacia al placebo (RR = 4.68; IC 95%: 3.19 a 6.85). La dosis de 1000 mg por día se asoció con la mayor eficacia, respecto del placebo (RR = 5.84; IC 95%: 2.28 a 14.97; p < 0.05), seguida por las dosis de 2000, 3000 y 60 mg/kg/día, con diferencias mínimas entre ellas (RR = 4.55; IC 95%: 1.75 a 11.87; RR = 4.57; IC 95%: 2.50 a 8.35; RR = 4.52; IC 95%: 2.09 a 9.77, en ese orden). Las cuatro dosis superaron en eficacia al placebo (p < 0.05). Sin embargo, el tratamiento con dosis de 4000 mg por día no se asoció con beneficios importantes (RR = 2.05; IC 95%: 0.19 a 21.71; p = 0.55). No se registraron diferencias significativas en la eficacia, en relación con la edad (RR = 4.14; IC 95%: 2.65 a 6.48; y RR = 4.31; IC 95%: 1.99 a 9.32 en adultos y niños, respectivamente). No se registró heterogeneidad importante entre los estudios. En comparación con la epilepsia generalizada refractaria se obtuvieron índices más altos de remisión en las convulsiones refractarias de inicio parcial (RR = 3.11, respecto de RR = 4.44), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.05).

Índice de reducción de las convulsiones del 75%

Ocho ECA (todos realizados con adultos, tratados con 1000, 2000 o 3000 mg por día) refirieron este criterio de valoración. Las estimaciones globales mostraron superioridad del levetiracetam, respecto del placebo (RR = 4.45; IC 95%: 3.16 a 6.26; p < 0.05). El tratamiento con 2000 y 3000 mg por día se asoció con eficacia similar (RR = 5.87; IC 95%: 3.15 a 10.94; RR = 5.33; IC 95%: 2.37 a 6.26, respectivamente). La heterogeneidad fue más elevada en el grupo de 3000 mg, respecto del grupo de 2000 mg por día (I² = 52.2%, p = 0.10; I² = 0.0%; p = 0.67, respectivamente); las diferencias, sin embargo, no fueron estadísticamente significativas. Aunque la administración de 1000 mg diarios se asoció con menos eficacia que el tratamiento con dosis de 2000 y 3000 mg por día, fue superior al placebo (RR = 3.37; IC 95%: 2.08 a 5.44; p < 0.05).

EA graves y EA que motivaron la interrupción del tratamiento

El RR global para los EA graves, de manera independiente de la edad y la dosis, fue de 0.87 (IC 95%: 0.67 a 1.11; p = 0.37), de modo que no existieron diferencias significativas entre levetiracetam y placebo; tampoco se observó heterogeneidad entre los estudios (p = 0.56). Para la dosis de 4000 mg por día, el RR fue de 0.21 (IC 95%: 0.03 a 1.68; p = 0.14). Los RR fueron similares en los niños (0.86; IC 95%: 0.36 a 2.05) y los adultos (0.89; IC 95%: 0.66 a 1.15; p = 0.95). Los RR tampoco difirieron según el tipo de epilepsia (de inicio parcial, RR = 0.90; IC 95%: 0.68 a 1.17; epilepsia generalizada, RR = 0.72; IC 95%: 0.24 a 2.19; p = 0.71).

En relación con los índices de interrupción prematura del estudio por EA, el RR global fue de 1.34 (IC 95%: 1.05 a 1.71; p = 0.02), de manera que el abandono de la terapia fue más frecuente en los pacientes tratados con levetiracetam, respecto de los que recibieron placebo. Sin embargo, en los análisis por subgrupos se encontraron RR similares para las dosis de 1000 mg por día, 3000 mg por día y 60 mg/kg/día, sin diferencias significativas respecto del placebo. En cambio, para la dosis de 2000 mg diarios, el RR fue de 1.92 (IC 95%: 1.28 a 2.90; p = 0.002). No obstante, en los análisis por edad, el RR en los niños fue de 0.89 (IC 95%: 0.39 a 2.0; p = 0.77), en tanto que en los adultos fue de 1.39 (IC 95%: 1.07 a 1.81; p = 0.01). El EA referido con mayor frecuencia fue la somnolencia (13 estudios, incluidos los 3 trabajos en niños, con RR = 1.67; IC 95%: 1.37 a 2.04; p < 0.05). No se registraron diferencias significativas entre los niños y los adultos (p = 0.31) para este EA, aunque la frecuencia de EA fue más alta en los niños respecto de los adultos (RR = 2.11 respecto de RR = 1.54). La astenia también fue más común con levetiracetam, en comparación con placebo (RR = 1.38; IC 95%: 1.05 a 1.81; p = 0.02). La dosis de 2000 mg diarios fue la más eficaz (RR = 1.80). La astenia fue más común en los niños (RR = 1.74), en comparación con los adultos (RR = 1.41; p = 0.05). Los mareos también fueron más comunes con el levetiracetam, respecto de placebo (RR = 1.50; IC 95%: 1.13 a 2.0; p < 0.05); la mayor incidencia se observó con las dosis de 1000 mg por día (RR = 1.72) y 2000 mg por día (RR = 1.66); respecto del placebo, las diferencias no fueron significativas en ningún caso (p = 0.09 y p = 0.10, respectivamente).

Las infecciones fueron más frecuentes en los pacientes tratados con levetiracetam (RR global = 1.56; IC 95%: 1.16 a 2.10; p < 0.05); la frecuencia fue particularmente alta con la dosis de 1000 mg por día (RR = 1.94; p < 0.05) y de 3000 mg por día (RR = 2.05; p < 0.05). Los RR para la rinofaringitis fueron de 1.07 (2000 mg diarios) a 1.62 (3000 mg diarios); el RR global fue de 1.37 (IC 95%: 1.07 a 1.77; p < 0.05). Las náuseas, otro EA, fueron igual de frecuentes con levetiracetam y placebo (RR = 1.09; IC 95%: 0.72 a 1.63; p = 0.7).

 

Calidad de vida

Cuatro estudios analizaron la calidad de vida en pacientes con epilepsia tratados con levetiracetam. Si bien se utilizaron escalas diferentes, en general, el levetiracetam se asoció con escasa mejoría de la calidad de vida.

 

Sesgo de publicación

No se encontró sesgo de publicación: prueba de Egger (p = 0.81) y prueba de Begg (p = 0.6).

 

Discusión y conclusión

El presente metanálisis de 17 ECA tuvo por objetivo conocer la eficacia, la tolerabilidad y el perfil de seguridad del levetiracetam. Las estimaciones globales confirmaron la eficacia de este fármaco, en términos de la reducción de los episodios convulsivos en 50%, 75% y 100% respecto de los valores basales. Dos de los tres estudios realizados con niños mostraron índices favorables de respuesta con dosis de 60 mg/kg/día, equivalentes a los observados con 3000 mg diarios en adultos. En general, los resultados sugieren que la dosis óptima sería de 1000 mg por día.

En relación con el perfil de seguridad, la somnolencia, la astenia, los mareos, las infecciones, la rinofaringitis, la ansiedad y la irritabilidad fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron levetiracetam, respecto de placebo. En la mayoría de los casos, los EA fueron de intensidad leve a moderada y no afectaron la continuidad del tratamiento.

En conclusión, los resultados del presente trabajo indican que el levetiracetam, en dosis de 1000 a 3000 mg por día (60 mg/kg/día en los niños), es eficaz para el tratamiento de la epilepsia refractaria (parcial o generalizada), incluso en niños pequeños (4 años o más). El fármaco se asocia con un perfil favorable de seguridad.

Ref : NEURO, PEDIAT, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología