Eficacia y Seguridad de la Terapia con Vildagliptina en la Práctica Diaria

• AUTOR : Simon D, Simon D, Dejager S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Use of Vildagliptin in Management of Type 2 Diabetes: The Effectiveness, Treatment Persistence and Safety from the 2-Year Real-Life VILDA Study
• CITA : Diabetes Therapy, Abr 2012
• MICRO : Al igual que en los estudios clínicos aleatorizados, en el ámbito de la medicina asistencial, la vildagliptina es eficaz y segura, en términos del riesgo de hipoglucemia. Los índices de continuidad de la terapia a los dos años son cercanos al 90%.

Introducción

El incremento de la población de personas de edad avanzada y de pacientes con obesidad explica, en parte, la frecuencia cada vez más alta de diabetes tipo 2 en todo el mundo. Según las estimaciones de la International Diabetes Federation, en 2013 existían 382 millones de personas diabéticas; para 2035, el número ascendería a 592 millones. El 8.3% y 8.5% de la población de los Estados Unidos y Europa, respectivamente, tiene diagnóstico de diabetes tipo 2. En Francia, la frecuencia en los sujetos adultos es de 4% a 5%. Los costos asociados con el tratamiento de esta enfermedad representan el 12% de los recursos destinados a la salud en todo el mundo.

En los últimos años se introdujeron nuevos agentes antidiabéticos orales; según las recomendaciones recientes de la American Diabetes Association y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD), el abordaje debe ser individualizado y debe tener en cuenta las preferencias de los pacientes, los efectos de los distintos fármacos sobre el peso corporal, el riesgo de hipoglucemia, el costo y los efectos adversos. Las normativas de la Haute Autorité de Santé (HAS) de Francia, de 2013, en cambio, sugieren la aplicación de un algoritmo más generalizado, con elecciones secuenciales, basadas especialmente en las características de los fármacos y sus costos.

La vildagliptina es un nuevo inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4); sus efectos obedecen a la regulación de los niveles endógenos de las incretinas y a la mejoría de la sensibilidad a la glucosa en las células alfa y beta. En un estudio previo con pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con vildagliptina mejoró la glucemia en ayunas y posprandial; el fármaco se asoció con un riesgo bajo de hipoglucemia. La eficacia se comprobó tanto en los enfermos con diabetes de reciente diagnóstico, como en los sujetos con enfermedad de larga data. En ambos casos y en los sujetos que sólo recibieron vildagliptina o en los pacientes tratados con vildagliptina más otro agente hipoglucemiante, las reducciones de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) fueron similares. El riesgo de hipoglucemia fue semejante al que se observó en los grupos que recibieron placebo, incluso entre los enfermos de edad avanzada, los sujetos tratados con insulina y los pacientes con insuficiencia renal.

Si bien la vildagliptina ha sido evaluada en numerosos ensayos clínicos controlados y aleatorizados, la información proporcionada por los estudios de observación puede ser particularmente útil, ya que es aplicable al ámbito de la medicina asistencial. El propósito del presente estudio de observación fue, por lo tanto, determinar la eficacia, la adhesión y la tolerabilidad del tratamiento con vildagliptina en pacientes seguidos durante dos años.

Pacientes y métodos

El estudio VILDA fue una investigación prospectiva, multicéntrica y de observación, en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con vildagliptina, como monoterapia o en combinación con dosis fijas de metformina, en el marco asistencial de Francia. La investigación se realizó a pedido de las autoridades de salud de ese país (HAS). Se analizaron las características de los enfermos que reciben vildagliptina en este contexto, los índices de adhesión y los motivos de interrupción de la terapia. Asimismo, se pretendió confirmar el perfil de eficacia y seguridad del fármaco, en especial, los descensos sostenidos de la HbA1c, la ausencia de cambios en el peso corporal y los episodios de hipoglucemia en el transcurso de los dos años. Según las indicaciones de 2009, la vildagliptina debía usarse en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas, pero en 2012 también se aceptó su uso como monoterapia.

El estudio fue realizado por médicos generales (MG) y especialistas en endocrinología y metabolismo y diabetología. Se seleccionaron aleatoriamente 41 000 MG de una base nacional de datos; 1 125 aceptaron participar en la investigación y 483 incorporaron, al menos, un paciente. El 10% de los especialistas (187 de 1 878) accedieron a formar parte del estudio y 84 de ellos incluyeron, como mínimo, un enfermo. Los profesionales participantes debían incluir entre 1 y 5 pacientes; los enfermos fueron tratados según su criterio.

Los pacientes se reclutaron entre 2010 y 2011; debían haber iniciado el tratamiento con vildagliptina en los seis meses previos o al momento del ingreso en el estudio. Al inicio y en los controles de los 6, 12, 18 y 24 meses, los profesionales completaron cuestionarios que permitieron conocer las características sociodemográficas y clínicas, entre ellas la presencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares asociadas con la diabetes. La satisfacción de los pacientes con la terapia antidiabética se valoró con el Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire, status version (DTSQs) y con el DTSQ change version (DTSQc); este último permite conocer los niveles de satisfacción asociados con los cambios terapéuticos. Los puntajes más altos (con un máximo de 36, de -18 a 18) denotan mayor satisfacción con el tratamiento. Se analizaron los índices de permanencia en la terapia a los dos años, los factores que motivaron su interrupción, los cambios en los niveles de la HbA1c y el peso corporal y la incidencia de hipoglucemia, incluso los episodios de hipoglucemia sintomática (con síntomas que revirtieron después de la ingesta de glucosa) y de hipoglucemia grave (aquellos que motivaron la asistencia de terceros, el coma o la internación del enfermo). A los 6, 12 y 24 meses de tratamiento se calcularon los índices de éxito, es decir los porcentajes de enfermos que alcanzaron niveles de HbA1c < 7% sin presentar ningún episodio de hipoglucemia ni aumento del peso corporal. Además de los valores de la glucemia y de la HbA1c se tuvieron en cuenta el índice de filtrado glomerular (IFG), estimado con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease(MDRD), los niveles de las transaminasas y el perfil de lípidos.

Las variables cuantitativas se compararon entre los grupos con pruebas de la t y de Wilcoxon-Mann-Whitney, en tanto que los parámetros cualitativos se analizaron con pruebas de chi al cuadrado o de Fisher. Se compararon las características de los profesionales que participaron en el estudio con las del resto de los profesionales que ejercen en el ámbito de Francia; en los análisis se consideraron por separado los MG y los endocrinólogos.

Resultados

Se incorporaron 1 763 enfermos en total; 1 700 y 1 639 se incluyeron en los primeros análisis y en los análisis de seguimiento, respectivamente. La media de observación fue de 22.9 meses; el 80.6% de los pacientes fueron seguidos por 22 meses o más.

El 26% de los enfermos utilizaba sólo vildagliptina, en tanto que el 74% usaba combinaciones de dosis fijas de vildagliptina más metformina. El 37.8% de los enfermos habían iniciado el tratamiento con vildagliptina en los seis meses previos; el 62.2% comenzó la terapia el día de ingreso al estudio. Un total de 567 profesionales (483 MG y 84 especialistas) incorporaron al estudio, al menos, un enfermo; 392 de ellos (337 MG y 55 especialistas) respondieron el cuestionario de no inclusión para 1 457 pacientes. Al comparar estos sujetos con los pacientes incluidos no se encontraron indicios de sesgo de selección. Sin embargo, los enfermos incluidos fueron algo más jóvenes. La muestra de profesionales que participó en el estudio fue representativa de la totalidad de médicos que ejercen en el ámbito de Francia, en términos de la edad y el lugar de práctica; no obstante, el porcentaje de mujeres fue más bajo.

La edad promedio de los enfermos fue de 63.1 años; el 60% era de sexo masculino. El índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 30.2 kg/m2; de hecho, el 84% y 45% de los enfermos tenían sobrepeso y obesidad, respectivamente. La enfermedad llevaba una duración promedio de 7 años; los niveles de la HbA1c fueron de 7.8% ± 1.2%. La mayoría de los pacientes tenía factores de riesgo cardiovascular; el 70.1% recibía fármacos antihipertensivos y el 66.4% utilizaba fármacos hipolipemiantes. El 37% realizaba actividad física en forma regular y el 51% cumplía con las recomendaciones nutricionales.

La tercera parte de los enfermos tenía complicaciones microvasculares, especialmente nefropatía (albuminuria en el 12.6% de los casos e insuficiencia renal en el 2.8% de los enfermos), retinopatía diabética (4.5%) o disfunción eréctil (22.8% de los hombres). El 14.3% de los pacientes presentaba complicaciones macrovasculares; el 12.5% tenía enfermedad coronaria. La duración de la diabetes fue similar entre los pacientes asistidos por especialistas y los enfermos tratados por MG. El 42.4% de los participantes referían antecedentes de hipoglucemia sintomática, en el contexto del tratamiento con sulfonilureas o meglitinidas; el 3.7% había presentado episodios de hipoglucemia grave. Los puntajes promedio del DTSQs fueron de 21.5 ± 5.9 en los enfermos asistidos por MG y de 23.2 ± 6.0 en los pacientes atendidos por especialistas.

Alrededor de la mitad de los enfermos utilizaban monoterapia, más de la tercera parte estaban tratados con terapia dual y el 13% recibía tres agentes antidiabéticos. Sólo el 2% de los enfermos no había recibido ningún hipoglucemiante con anterioridad. En el 83.8% y 71.6% de los pacientes asistidos por MG y especialistas, respectivamente, el tratamiento con vildagliptina se inició con el objetivo de mejorar el control de la glucemia. El 3% y el 8.3%, en el mismo orden, comenzaron el tratamiento con vildagliptina por haber presentado episodios de hipoglucemia con las terapias previas.

La vildagliptina se utilizó como monoterapia en el 5.4% de los casos, como terapia dual (fundamentalmente agregada a la metformina) en el 69.4% de los enfermos, como triple terapia oral en el 22.8% de los pacientes y, en combinación con insulina, en el 2.5% de los enfermos.

En total, 1 179 enfermos tratados con vildagliptina recibieron el fármaco según las recomendaciones de 2009, es decir en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas. El 37.3% no recibió vildagliptina en el contexto de esas normativas. Sin embargo, el porcentaje se redujo a 12.1% en 2013, cuando se incluyó el uso de la vildagliptina como monoterapia, en la triple terapia o en combinación con insulina.

El 0.6% de los enfermos tenían niveles de las transaminasas más de tres veces por encima del umbral superior de normalidad y el 11% de los pacientes presentaban una depuración de la creatinina de menos de 50 ml/minuto (según las pautas para el uso de vildagliptina exclusivamente) y de menos de 60 ml/min (en el caso de las combinaciones fijas de vildagliptina más metformina). Ningún enfermo presentaba enfermedad renal en estadio terminal.

Luego de comenzado el tratamiento con vildagliptina, los índices de satisfacción con la terapia mejoraron considerablemente: los puntajes del DTSQc fueron de 9 (± 5.3), con una mediana de 10, en la escala de -18 a 18.

El porcentaje de pacientes tratados con vildagliptina se mantuvo relativamente estable en el transcurso del estudio; el 92.5% permanecía en tratamiento al año y el 88.8% continuaba utilizando vildagliptina a los dos años. El 39.7% y 39.1% de las interrupciones obedecieron a eficacia insuficiente y a problemas de tolerancia, respectivamente. El 4% abandonó el tratamiento por efectos adversos.

La concentración promedio de la HbA1c se redujo en forma importante en los primeros meses posteriores al inicio del tratamiento con vildagliptina (7.8% al inicio a 7% a los seis meses); luego se mantuvo estable. En el subgrupo de enfermos tratados con metformina más vildagliptina (las dos terceras partes de los pacientes) y en los restantes subgrupos se observaron los mismos resultados.

El porcentaje de enfermos con niveles de HbA1c por debajo del 7% aumentó de 22.1% al inicio a 54% a los seis meses de iniciada la terapia con vildagliptina; la proporción se mantuvo estable posteriormente. A los dos años, el 57.7% de los enfermos presentaban niveles de HbA1c por debajo del 7%. El peso corporal se redujo en un 2.6% en el transcurso del estudio, de 86 kg al inicio a 83.8 kg, en promedio, a los 24 meses. En ese momento, el 8.5% de los enfermos tuvo un aumento del peso de 5% o más.

Se registraron ocho episodios de hipoglucemia grave en otros tantos enfermos de los 1 639 sujetos analizados (0.5%), y 64 episodios de hipoglucemia sintomática no grave en 47 pacientes (2.9% de los casos). En total, 51 pacientes refirieron 72 episodios de hipoglucemia (3.1%) durante el estudio.

Los ocho casos de hipoglucemia grave se produjeron entre los enfermos que recibían, simultáneamente, insulina o sulfonilureas. El 59% de los episodios de hipoglucemia sintomática no grave también se registraron en los pacientes que utilizaban otros fármacos hipoglucemiantes (sulfonilureas o meglitinidas) o insulina. Globalmente, en la totalidad de la población de 1 639 enfermos tratados, en promedio, durante 1.73 años con vildagliptina, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 0.24 por cada 100 pacientes/años, en tanto que la frecuencia de episodios de hipoglucemia (de cualquier tipo) fue de 2.5 por cada 100 pacientes/años.

El 44.9% de los sujetos que recibieron vildagliptina presentaron niveles de HbA1c < 7%, sin hipoglucemia y sin incremento del peso, a los seis meses de comenzada la terapia. El índice de éxito terapéutico aumentó a 49.7% a los dos años.

El IFG, los niveles de las transaminasas y el perfil de lípidos se mantuvieron estables durante el seguimiento. Aproximadamente el 20% de los enfermos refirieron efectos adversos; los más frecuentes fueron los trastornos funcionales del aparato digestivo. El 1.6% de los enfermos presentó, al menos, un efecto adverso grave vinculado con la terapia con vildagliptina. No se registró ningún caso de pancreatitis.

Discusión

El objetivo del estudio VILDA fue describir el patrón de uso de la vildagliptina en el ámbito clínico de Francia; los resultados confirmaron los hallazgos de los ensayos clínicos controlados y son aplicables a la totalidad de enfermos con diabetes tipo 2, dado que los profesionales y los pacientes que participaron en la investigación fueron representativos del total de la población. De hecho, los resultados fueron comparables a los obtenidos en una amplia muestra nacional incluida en el Échantillon National Témoin Représentatiff (ENTRED), también realizado en Francia, así como también en otras investigaciones de observación en otros países. Por otra parte, la eficacia de la vildagliptina, en términos de la reducción de los niveles de la HbA1c, fue similar a la que se observó en los estudios controlados. La utilidad de la vildagliptina, agregada a la metformina, se confirmó en todos los subgrupos de enfermos, independientemente del IMC y de la duración de la enfermedad.

La hipoglucemia es uno de los principales obstáculos para intensificar el tratamiento hipoglucemiante y uno de los factores subyacentes en lo que se conoce como «inercia terapéutica». En este contexto, los inhibidores de la DPP-4 son particularmente seguros; por ejemplo, en un estudio con información de una base nacional de datos de Alemania, la utilización de estos fármacos se asoció con un riesgo 5 veces más bajo de hipoglucemia, en comparación con la terapia con sulfonilureas. En el presente estudio, la vildagliptina se asoció con un riesgo muy bajo de hipoglucemia a lo largo de toda la investigación. Incluso más, los episodios de hipoglucemia (grave y sintomática) sólo se observaron entre los enfermos tratados, simultáneamente, con sulfonilureas o glinidas o con insulina. Se sabe que la hipoglucemia aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares; además, compromete sustancialmente la calidad de vida y supone costos significativos para los sistemas de salud.

Conclusión

El presente estudio aporta información importante para el tratamiento de los enfermos con diabetes tipo 2, en el ámbito de la práctica clínica. Los resultados confirman la eficacia de la vildagliptina y el bajo riesgo de hipoglucemia asociado con su uso, tal como lo sugirieran los estudios clínicos controlados.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX, GLUCEMIX MET.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología