Eficacia y Seguridad de la Tetrabenazina como Terapia para la Corea en la Enfermedad de Huntington

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Tetrabenazina como Terapia para la Corea en la Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Marshall F, Walker F, Hanna P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tetrabenazine as Antichorea Therapy in Huntington Disease: A Randomized Controlled Trial
• CITA : Neurology 66(3): 366-372, Feb 2006
• MICRO : La tetrabenazina, en dosis de hasta 100 mg por día, atenúa la corea en los pacientes con enfermedad de Huntington. La dosis, sin embargo, debe ajustarse en cada enfermo, en función de la eficacia y los efectos adversos.

Introducción

Si bien no se dispone de tratamientos útiles para retrasar la aparición o la progresión de la enfermedad de Huntington (EH), en pacientes seleccionados la terapia apropiada de la corea asume un papel fundamental. Los neurolépticos, aunque útiles en este contexto, a menudo se asocian con efectos adversos extrapiramidales. Diversos estudios sugirieron que la tetrabenazina atenúa los movimientos hipercinéticos; sin embargo, la información al respecto todavía es escasa. Actualmente la tetrabenazina se comercializa en nueve países, incluido Canadá; en los Estados Unidos, en cambio, sólo se la utiliza en el ámbito de la investigación.

La tetrabenazina se une con elevada afinidad y selectividad al transportador vesicular de monoaminas (vesicular monoamine transporter [VMAT]) 2 en el sistema nervioso central, mecanismo por el cual ocasiona depleción de dopamina y serotonina (5-HT) en las terminaciones nerviosas. La tetrabenazina se asocia con reducción de la dopamina y, en menor medida, de la norepinefrina y de 5-HT. La reserpina, el único agente con propiedades similares, es menos selectiva, ya que también se fija a los VMAT1 periféricos.

Los principales efectos de la tetrabenazina se observan en el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens, especialmente comprometidos en la EH. La depleción de monoaminas vinculada con la tetrabenazina es reversible, dura unas horas y no se modifica en el contexto del tratamiento crónico. En cambio, la fijación de la reserpina es irreversible, de modo que el efecto persiste días o semanas. Por lo tanto, la tetrabenazina se asocia con menos efectos adversos, por ejemplo hipotensión arterial, en comparación con la reserpina.

El objetivo del presente estudio multicéntrico, prospectivo, a doble ciego, controlado con placebo y de ajuste de dosis tuvo por finalidad conocer la eficacia y seguridad del tratamiento con tetrabenazina en los pacientes con EH y corea.

Pacientes y métodos

Los participantes presentaban diagnóstico confirmado de EH: trastornos del movimiento (corea), antecedentes familiares y expansión de la secuencia CAG (≥ 37). Los pacientes debían presentar más de 5 puntos en la prueba de capacidad funcional total (TFC, por su sigla en inglés) y un puntaje total máximo de corea de 10 o más alto, en la subescala motora de laUnified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS). La investigación se llevó a cabo en 16 centros del Huntington Study Group (HSG) de los Estados Unidos.

Los participantes fueron asignados, de manera aleatoria, al tratamiento con tetrabenazina o placebo durante 12 semanas; los pacientes del grupo activo recibieron 12.5 mg de tetrabenazina el primer día y dos comprimidos de 12.5 mg hasta el final de la primera semana. Posteriormente y hasta la semana 7, la dosis se incrementó gradualmente hasta un máximo de ocho comprimidos por día en tres tomas (o hasta que desapareció la corea o hasta que aparecieron efectos adversos). Hacia el final de la séptima semana los enfermos recibieron la «dosis óptima», la cual se mantuvo estable durante las cinco semanas restantes de la investigación. Los pacientes fueron controlados una semana después de completado el estudio de 12 semanas.

Al inicio y en las semanas 1, 3, 5, 7, 9, 12 y 13 se determinó el puntaje máximo de corea en la UHDRS. Otras escalas de valoración fueron la Clinical Global Impression (CGI), la Barnes Akathisia Scale, las secciones 5 y 7 de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part II (UPDRS), las cuales permiten conocer la comunicación y la deglución, respectivamente, laHamilton Depression Scale (HAM-D) de 17 secciones, la Epworth Sleepiness Scale (ESS) y la Functional Impact Scale (FIS), la cual indica el compromiso para las actividades cotidianas.

El criterio principal de valoración fue el cambio, respecto de los valores basales, en el puntaje total máximo de corea en las semanas 9 (parte media de la fase de mantenimiento) y 12 (final de la fase de mantenimiento); este parámetro se determinó en la población con intención de tratamiento; las diferencias se valoraron con análisis ANCOVA.

Los cuatro criterios secundarios de valoración (CGI Global Improvement Score [CGI-GIS], el cambio en el puntaje total motor, el cambio en el Functional Checklist y cambio en el puntaje de la marcha) se analizaron en orden jerárquico descendente, es decir que los análisis se interrumpieron cuando se alcanzó el nivel de significación estadística en la prueba previa. Las características basales de los enfermos se compararon con pruebas de la t y de chi al cuadrado.

Resultados

Entre julio y diciembre de 2003, 84 pacientes fueron reclutados para el estudio; los grupos fueron semejantes en términos de la edad, la longitud de los tripletes CAG, el sexo, la duración de la enfermedad y el porcentaje de pacientes con antecedentes de depresión. Los enfermos asignados a recibir tetrabenazina presentaron, en condiciones basales, un puntaje más adverso en el Symbol Digit Test de la batería cognitiva UHDRS y en el FIS.

Se comprobó una reducción leve en el puntaje total máximo de corea en el grupo placebo (-1.5 unidades UHDRS); en cambio, la tetrabenazina se asoció con un efecto mucho más importante (-5 unidades UHDRS; p < 0.0001). El tamaño ajustado del efecto, de -3.5 unidades UHDRS, representa una disminución de la gravedad de la corea del 23.5%, en los enfermos tratados con tetrabenazina. El 20% de los sujetos del grupo placebo, en comparación con el 69% de los pacientes asignados a tetrabenazina, presentaron una reducción del puntaje total máximo de corea de tres unidades como mínimo (odds ratio [OR] ajustado = 9.9; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 3.2 a 29.9; p < 0.0001). La reducción, asociada con el tratamiento con tetrabenazina, no se vinculó con la edad, el sexo, la longitud de los tripletes CAG, el sexo del progenitor afectado, la gravedad basal (CGI) o el puntaje basal de corea.

La tetrabenazina mostró superioridad, respecto del placebo, en la CGI-GIS, con un tamaño ajustado del efecto (mejoría) de -0.7 unidades CGI. El 24% de los pacientes del grupo placebo lograron un puntaje del CGI-GIS de 3 o menos, en comparación con el 69% de los enfermos tratados con tetrabenazina (p = 0.0001). Se comprobaron correlaciones entre la mejoría de la corea y del CGI-GIS (r = 0.58; p < 0.0001) y entre la mejoría del puntaje motor total y el CGI-GIS en la semana 12 (r = 0.41; p = 0.0001).

La mejoría en el puntaje motor total de la UHDRS, asociada con la tetrabenazina, no fue significativa (-3.3 unidades UHDRS; p = 0.08). Debido al diseño del estudio, con valoración jerárquica de las variables secundarias de eficacia, los análisis de los restantes parámetros fueron exploratorios.

Se comprobó un efecto adverso de la tetrabenazina sobre la UHDRS Functional Checklist; en el grupo placebo se observó una mejoría de 0.4 unidades, en la escala de 25 puntos, en tanto que en el grupo activo se constató un agravamiento de 0.8 unidades (p = 0.02). La tetrabenazina no se asoció con efectos importantes sobre la escala de la marcha y de parkinsonismo de la UHDRS ni en las restantes mediciones exploratorias. Se encontró una correlación leve, pero significativa, entre el agravamiento de la UHDRS Functional Checklist y el agravamiento de los puntajes de la UHDRS de parkinsonismo (r = 0.24; p = 0.027). Los pacientes asignados a tetrabenazina presentaron mayor somnolencia en la ESS (1.8 unidades ESS; p = 0.02); en cambio, la tetrabenazina no afectó los puntajes de la Barnes Akathisia Scale, UHDRS y UPDRS (secciones del habla y la deglución). La tetrabenazina se asoció con un efecto desfavorable en la Stroop Word Reading, una de las funciones cognitivas que se determinan en la UHDRS.

Los puntajes de depresión, en la HAM-D de 17 secciones, mejoraron en los participantes de los dos grupos, aunque más en el grupo placebo, en comparación con el grupo de tetrabenazina (1.6 unidades HAM-D; p = 0.003). Se constató una correlación leve, pero relevante, entre el agravamiento de los puntajes de la HAM-D y el empeoramiento de los puntajes de la UHDRS Functional Checklist (r = 0.30; p = 0.006).

No se observaron diferencias entre los grupos al final de la fase sin tratamiento (semana 13), respecto de los valores basales, en términos de las mediciones globales, motoras, cognitivas y de comportamiento.

La corea se agravó más en los pacientes asignados a tetrabenazina, respecto de los individuos del grupo placebo, en la última semana (13), al interrumpir el tratamiento (4.4 unidades UHDRS; p < 0.0001); los resultados se confirmaron en un grupo de 23 pacientes para quienes se dispuso de videos en las semanas 12 y 13.

El 93% de los 84 participantes completaron las 13 semanas del estudio (n = 78). En el grupo de tetrabenazina se produjeron cinco interrupciones prematuras del protocolo: cuatro fueron atribuibles a efectos adversos (EA) graves, y la última, a la aparición de acatisia. Cuatro enfermos asignados a tetrabenazina presentaron cinco EA graves: suicidio, hemorragia intracerebral secundaria a una caída, inquietud (con remisión en el transcurso de 48 horas, con la reducción de la dosis y con tratamiento con clonazepam) e ideación suicida posterior y cáncer de mama.

El 70% de los pacientes del grupo placebo y el 91% de los enfermos tratados con tetrabenazina presentaron EA; entre los enfermos que completaron el protocolo, el EA más frecuente fue la fatiga (14.3% y 6.9% entre los pacientes que recibieron tetrabenazina y placebo, respectivamente).

El 55% de los pacientes asignados a tetrabenazina (27 de 49) y el 14% de los enfermos del grupo control (4 de 29) que completaron el estudio recibían, al final de la semana 12, menos de la dosis máxima permitida. Los síntomas que impidieron la utilización de la dosis máxima de tetrabenazina fueron la sedación, la acatisia, el parkinsonismo y la depresión, entre otros.

El tratamiento con tetrabenazina no indujo cambios importantes en la presión arterial o el peso corporal; sin embargo, se asoció con un aumento de la frecuencia cardíaca. No se observaron modificaciones importantes en el electrocardiograma. Tres pacientes tratados con tetrabenazina presentaron incrementos de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), no asociados con aumentos de la bilirrubina ni con síntomas.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que la tetrabenazina reduce la gravedad de la corea y mejora la evolución general, en los pacientes con EH. El tratamiento durante 12 semanas fue seguro y se toleró bien. Los beneficios observados estuvieron correlacionados entre sí y fueron superiores a los referidos en otros estudios con otros medicamentos (remacemida, amantadina); la tetrabenazina redujo la gravedad de la corea en 3.5 unidades, es decir en un 23.5%, respecto del placebo.

Un análisis post hoc sugirió que los enfermos que recibieron 50 mg diarios o menos de tetrabenazina tuvieron mejoría más importante de la corea, respecto de los pacientes tratados con más de 50 mg diarios (-6.24 y -3.65 unidades, respectivamente, en comparación con el placebo). Este hallazgo podría obedecer a diferencias en la susceptibilidad a la tetrabenazina en relación con el metabolismo hepático del fármaco, con la avidez por los VMAT-2 o por otros factores, aún no identificados.

El tratamiento estándar de la corea consiste en la administración de neurolépticos atípicos; sin embargo, estos fármacos se asocian con parkinsonismo, trastornos del equilibrio, acatisia, síndrome neuroléptico maligno, reacciones distónicas agudas, discinesia tardía y apatía generalizada, entre otros. Estos efectos secundarios parecen ser mucho menos frecuentes en el contexto del tratamiento con tetrabenazina. Sin embargo, los autores advierten que debido a que la terapia se mantuvo sólo por 12 semanas, por el momento no es posible establecer conclusiones precisas en este sentido, a largo plazo.

La reaparición rápida de la corea, una vez que el tratamiento se interrumpió, se vincularía con la vida media corta del fármaco, de aproximadamente cuatro horas. Las discrepancias observadas entre la CGI-GIS y el UHDRS en los análisis exploratorios podrían obedecer a que en esta última medición no se incorporan parámetros funcionales relevantes, relacionados con el rendimiento para la realización de las actividades cotidianas. En cambio, la mejoría de la corea se relacionó sustancialmente con la mejoría de la CGI-GIS, un fenómeno que pone de manifiesto las consecuencias negativas de la corea en los pacientes con EH y que valida la utilización del puntaje de corea de UHDRS como variable de evolución clínica.

La tetrabenazina se asoció con somnolencia e insomnio. Otros efectos adversos que complicaron el tratamiento fueron el estado de ánimo deprimido, el parkinsonismo y la acatisia. Sin embargo, estas manifestaciones, por lo general, remitieron con la reducción de la dosis. No se registraron diferencias importantes en la incidencia de efectos adversos entre los grupos, al momento de la dosificación óptima, en la semana 12. El riesgo de ideación suicida siempre debe tenerse en cuenta en los enfermos tratados con tetrabenazina, independientemente de la presencia de depresión y del uso de otros fármacos asociados con depleción de monoaminas.

En conclusión, la tetrabenazina mejoró sustancialmente los puntajes de la corea y del CGI-GIS, pero no los de otras escalas funcionales, un hallazgo que pone de manifiesto que la corea es sólo una de las múltiples causas de incapacidad en los pacientes con EH.

Especialidad: Bibliografía - Neurología