Eficacia y Seguridad de la Vildagliptina en Pacientes con Diabetes Tipo 2 y Enfermedad Renal en Estadio Terminal

• TITULO :  Eficacia y Seguridad de la Vildagliptina en Pacientes con Diabetes Tipo 2 y Enfermedad Renal en Estadio Terminal
• AUTOR :  Mera J, Okada E, Uchida S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Efficacy of Vildagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Undergoing Hemodialysis
• CITA : Journal of diabetes and metabolic disorders 14(83) 2015
• MICRO : Los resultados del presente estudio sugieren que la vildagliptina representa una nueva opción terapéutica, eficaz y segura a largo plazo, para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal en estadio terminal.

Introducción

En los enfermos diabéticos, el control estricto de la glucemia puede retrasar la aparición de nefropatía. No obstante, en Japón, el número de pacientes con diabetes y enfermedad renal en estadio terminal (ERET) que requieren tratamiento con hemodiálisis sigue en aumento; se estima que el 40% o más de los casos de ERET son secundarios a nefropatía diabética. En este contexto, las medidas destinadas a evitar o retrasar la progresión de la nefropatía asumen un papel primordial, en términos clínicos y económicos.

Se ha visto que la hiperglucemia persistente se asocia con mayor mortalidad, en los enfermos diabéticos con ERET. Sin embargo, en estos pacientes, la corrección de la hiperglucemia no es tarea sencilla, ya que el metabolismo de la glucosa se modifica en relación con la función renal; los eventos de hipoglucemia son frecuentes en los enfermos son ERET.

La hipoglucemia representa un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular; el estudio ACCORD puso de manifiesto la importancia de evitar los eventos de hipoglucemia, en el contexto de la terapia antidiabética. Actualmente se dispone de nueve clases de fármacos para el control de la glucemia; sin embargo, debido a que las características farmacocinéticas de estas drogas se modifican en los pacientes con insuficiencia renal, su utilización a menudo se complica de manera importante, y sólo se considera apto el tratamiento con insulina y algunos hipoglucemiantes orales.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) disminuyen los niveles séricos de la glucosa, al aumentar los efectos de las incretinas que estimulan la secreción de insulina, dependiente de la glucosa; simultáneamente, estos agentes inhiben la secreción de glucagón.

Los inhibidores de la DPP-4 se asocian con un bajo riesgo de aumento del peso corporal y de hipoglucemia, de modo que en la actualidad tienen un papel importante en el abordaje terapéutico de los enfermos con diabetes. Los inhibidores de la DPP-4 pueden utilizarse en los pacientes con ERET; se considera que son fármacos seguros a largo plazo.

En un estudio farmacocinético de vildagliptina, un inhibidor de la DPP-4, el nivel de exposición al fármaco se incrementó en relación con la gravedad de la insuficiencia renal, en comparación con el de los sujetos sanos. Por lo tanto, en los enfermos con disfunción renal se recomienda el uso de 50 mg de vildagliptina, una vez por día, en vez de dos veces por día como se indica en los pacientes con función renal normal.

En un estudio reciente de Japón, la administración de 50 mg diarios de vildagliptina se asoció con reducciones significativas de la glucemia.

El objetivo del presente ensayo, de diseño prospectivo y abierto, fue conocer la eficacia y la seguridad de la vildagliptina, administrada durante dos años, en pacientes con ERET. Con la finalidad de evitar episodios de hipoglucemia, los fármacos previamente utilizados por los enfermos fueron reemplazados por vildagliptina, en dosis inicial de 50 mg por día. El control de la glucemia se determinó con los niveles de albúmina glucosilada (AG), y no de hemoglobina glucosilada (HbA_1c), ya que este parámetro puede subestimar el control de la glucemia en los enfermos con disfunción renal. 

Pacientes y Métodos

Fueron evaluados pacientes con diabetes tipo 2, en tratamiento con hemodiálisis tres veces por semana en la Shinsen Ikebukuro Clinic, entre 2010 y 2011. Los pacientes debían haber tenido un peso seco (peso corporal inmediatamente después de la hemodiálisis) estable en los últimos tres meses de hemodiálisis, debían tener 40 años o más y niveles de AG de 20% o más elevados, a pesar de las medidas generales y del tratamiento con hipoglucemiantes durante seis meses o más. Los enfermos tratados con insulina debían haberla utilizado al menos durante seis meses.

Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión comenzaron la terapia con vildagliptina en dosis de 50 mg una vez por día, luego del desayuno. En algunos pacientes, según la eficacia y la tolerabilidad, se indició vildagliptina, en dosis de 100 mg diarios. Los niveles de AG y el peso corporal se controlaron mensualmente; los controles bioquímicos se realizaron según necesidad. Se consideraron dos grupos de enfermos: aquellos pacientes tratados con medidas generales que iniciaron el tratamiento con vildagliptina (grupo A) y los que cambiaron el tratamiento con otros hipoglucemiantes, incluso insulina, por vildagliptina (grupo B).

El criterio principal de valoración fue el cambio en los niveles de AG, respecto de los valores basales (indicador de la eficacia de la terapia). Se comparó la concentración de AG en el transcurso del tiempo, en los dos grupos de terapia. En los análisis de regresión se consideraron la edad, la duración de la diabetes, la duración de la hemodiálisis, el índice de masa corporal (IMC) y los niveles basales de AG. Se aplicaron modelos de varianza ANOVA y pruebas de Dunnett.

Resultados

Fueron evaluados 24 hombres y 8 mujeres de 68.3 años en promedio (a diez pacientes se les agregó vildagliptina en las medidas generales [un enfermo recibía también voglibosa en dosis de 0.9 mg] y en 22 enfermos se cambió el hipoglucemiante basal por vildagliptina). Durante el período de seguimiento, ningún enfermo fue tratado adicionalmente con insulina; sin embargo, la dosis de vildagliptina se duplicó a 100 mg diarios en 15 pacientes (5 enfermos del grupo A y 10 sujetos del grupo B). Cinco de ellos recibieron, además, mitiglinida (15 a 30 mg por día), en tanto que otro enfermo fue tratado también con pioglitazona, en dosis de 30 mg diarios. En 17 sujetos (5 del grupo A y 12 del grupo B), la dosis de vildagliptina se mantuvo durante dos años en 50 mg diarios.

Los niveles de AG se redujeron significativamente en 2.6 ± 0.6%, de 22.4% en promedio al inicio (antes de la terapia con vildagliptina), a 19.8% a los dos años. En el grupo A se comprobaron disminuciones pronunciadas, de 4.2 ± 0.8%, a los dos años, en comparación con una reducción significativa, pero menos importante, en el grupo B, de 1.9 ± 0.7%.

Luego de dos años de tratamiento con vildagliptina, el 46.9% de los enfermos (15 de 32) lograron niveles de AG < 20%. La concentración de AG disminuyó en los diez pacientes que tenían niveles basales de AG de 24% o más altos; en ocho de ellos se alcanzó una concentración de AG < 24% a los dos años de terapia.

En los análisis de regresión, los cambios en los niveles de AG se asociaron, de manera positiva, con la duración de la hemodiálisis (r = 0.46; p = 0.02), y de manera negativa, con los niveles basales de AG (r = -0.76; p < 0.01). En los análisis de variables múltiples, sólo la concentración basal de AG predijo independientemente el porcentaje de cambio de la AG (p < 0.01).

Al inicio del tratamiento con vildagliptina, el IMC en la totalidad de la cohorte fue de 22.6 kg/m² en promedio, en tanto que el peso seco fue de 58.8 ± 2.5 kg. El peso aumentó levemente en el transcurso de los dos años de terapia con vildagliptina (+1.3 ± 0.8 kg a los dos años). La terapia prolongada con vildagliptina no se asoció con efectos adversos.

Discusión

En los enfermos con diabetes tipo 2 y ERET, el tratamiento con vildagliptina durante dos años se asocia con un buen control de la glucemia, con pocos cambios en el peso seco.

El nivel de HbA_1c recomendado por la Japan Diabetes Society es menor del 7%, con el objetivo de evitar las complicaciones de la diabetes tipo 2; la finalidad del tratamiento, sin embargo, es lograr la normalización metabólica, es decir niveles de HbA_1c < 6%, siempre que sea posible. De hecho, numerosos estudios demostraron que la microangiopatía diabética puede prevenirse cuando la concentración de HbA_1c está por debajo de 7%, un objetivo difícil de lograr, en ausencia de aumento de peso y sin riesgo de hipoglucemia. Debido a que se han realizado unos pocos estudios en pacientes con diabetes tipo 2 y ERET, el control óptimo de la glucemia para estos enfermos no se ha definido con precisión. Incluso así, es razonable asumir que el control metabólico estricto puede ser necesario, en el contexto de las complicaciones diabéticas (retinopatía y neuropatía).

Al momento del estudio, los únicos dos inhibidores de la DPP-4 disponibles en Japón eran la sitagliptina y la vildagliptina. Se consideró que este último agente era más apropiado para ser estudiado en los enfermos con ERET por sus propiedades farmacocinéticas en la insuficiencia renal, en comparación con la sitagliptina. Además, por administrarse en dos tomas por día, el ajuste de la dosis es más factible.

En diversos metanálisis, los inhibidores de la DPP-4 se asociaron con menos incidencia de hipoglucemia y con riesgo bajo de aumento de peso. Debido a que los enfermos requieren ser tratados de por vida, la eficacia y el perfil de seguridad a largo plazo deben conocerse con precisión. En el presente trabajo, la dosis de vildagliptina debió aumentarse a 50 mg dos veces por día en 15 de los 32 pacientes (46.9%), en el transcurso de los dos años de terapia. El incremento de la dosis motivó una disminución de los niveles de AG de 0.8%; sin embargo en cinco enfermos fue necesario el agregado de mitiglinida o pioglitazona. Por lo tanto, para algunos pacientes, la administración de vildagliptina en dosis de 50 mg diarios no sería suficiente. Cabe mencionar que el aumento de la dosis no se asoció con episodios de hipoglucemia; por ende, el tratamiento más intensivo sería adecuado en algunos casos.

La AG se correlaciona bien con los niveles de HbA1c (niveles alrededor de tres veces más altos). La Japanese Society for Dialysis Therapy recomienda niveles < 20% y valores < 24% en los sujetos con antecedentes de enfermedad cardiovascular o con riesgo de hipoglucemia. En el 46.9% de los pacientes del presente estudio se logró la concentración deseada, de menos de 20%, luego de dos años de terapia con vildagliptina. En ese momento, todos los pacientes con niveles basales de AG iguales o por encima de 24% presentaron reducciones de la AG, con lo cual se confirmó la eficacia del tratamiento.

Conclusiónes

En los enfermos con diabetes tipo 2, sometidos a hemodiálisis, el tratamiento con vildagliptina durante dos años se asocia con control sostenido de la glucemia, a juzgar por los niveles de AG, sin aumento del peso corporal y sin episodios de hipoglucemia. Los resultados son sumamente alentadores, por cuanto sugieren que la vildagliptina representa una nueva opción terapéutica para los enfermos con diabetes tipo 2 y ERET.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología