Eficacia y Seguridad de las Benzodiazepinas y los Antidepresivos en los Trastornos de Ansiedad

• TITULO : Eficacia y Seguridad de las Benzodiazepinas y los Antidepresivos en los Trastornos de Ansiedad
• AUTOR : Offidani E, Guidi J, Tomba E, Fava G
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Benzodiazepines Versus Antidepressants in Anxiety Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Psychotherapy and Psychosomatics 82(6): 355-362 2013

 

Introducción

Los trastornos de ansiedad representan las enfermedades psiquiátricas más comunes, con una prevalencia estimada del 29% en el transcurso de la vida. Los estudios longitudinales sugirieron que estos trastornos suelen tener una evolución crónica, asociada con consecuencias muy desfavorables, clínicas y para los sistemas de salud. Numerosos estudios confirmaron la eficacia de las benzodiazepinas (BDZ) y de los antidepresivos (AD) en los pacientes con trastorno de ansiedad; sin embargo, en los últimos años, el patrón de prescripción de estos agentes se ha modificado, de modo tal que las BDZ han sido reemplazadas progresivamente por los nuevos AD, por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. En una revisión sistemática de 2008, con los artículos publicados hasta 2003, sólo se encontró un estudio que comparó la eficacia del diazepam, respecto de la venlafaxina de liberación prolongada (LP), un nuevo AD. Por lo tanto, los autores del estudio concluyeron que el cambio en el patrón de terapia de los trastornos de ansiedad se produjo en ausencia de evidencia clínica suficiente.

El objetivo de la presente revisión sistemática fue actualizar la información en relación con la eficacia comparativa de las BDZ y los AD para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

 

Pacientes y métodos

La revisión sistemática siguió las pautas PRISMA. A partir de una búsqueda en CINAHL, la Cochrane Library, PubMed y la Web of Science se identificaron los estudios que compararon ambos grupos de fármacos en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social y fobias. Sólo se incluyeron los trabajos realizados con sujetos adultos y publicados en inglés, hasta diciembre de 2012.

El parámetro principal de análisis fue el índice de respuesta (ausencia de episodios de trastorno de angustia o mejoría clínica), definido por los investigadores. Los índices de interrupción de los protocolos y los efectos adversos fueron variables secundarias de evaluación.

A partir de los estudios se obtuvo información sobre la edad, el sexo, los métodos aplicados para el diagnóstico, el tipo de tratamiento farmacológico, la duración de la terapia, los criterios aplicados para definir la respuesta y los factores que motivaron la interrupción del protocolo. Para cada estudio se calculó el risk ratio (RR) de respuesta; los resultados generales se analizaron con modelos de efectos aleatorios, una metodología más conservadora, respecto de los modelos de efectos fijos. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico Q, un parámetro que permite conocer la presencia o ausencia de heterogeneidad; la magnitud de ésta se valoró con el estadístico I² (0%: ausencia de heterogeneidad; 25%: heterogeneidad leve; 50%: heterogeneidad moderada y 75%, heterogeneidad alta). El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo de Begg y con la prueba de asimetría de Egger. Se realizaron análisis de sensibilidad con la finalidad de conocer la influencia de cada uno de los estudios; mediante metarregresión se analizó la influencia de ciertas características (duración del tratamiento, año de publicación del estudio, presencia simultánea de trastornos del estado de ánimo, entre otras) sobre los efectos de las distintas terapias.

 

Resultados

La búsqueda inicial identificó 222 estudios de comparación de BDZ y AD para el tratamiento de los trastornos de ansiedad; 22 de ellos fueron aptos para la presente revisión. En 18 trabajos se analizaron los antidepresivos tricíclicos (ADT), en uno se evaluó la eficacia de la fenelzina y en 3 ensayos se investigaron nuevos AD. Los análisis cuantitativos sólo fueron posibles para el trastorno de angustia, ya que sólo en este caso se dispuso de un número suficiente de trabajos.

 

BDZ respecto de ADT

Trastorno mixto de ansiedad

En 5 trabajos se evaluaron pacientes con un amplio espectro de trastornos de ansiedad; en 2 de ellos se comparó el tratamiento con diazepam respecto de clomipramina o dotiepina, en 2 se contrastó el alprazolam, respecto de la imipramina o amitriptilina y en un ensayo se analizó el clordiazepóxido, respecto de la imipramina.

En términos de la respuesta al tratamiento, en 2 estudios, los ADT superaron en eficacia a las BDZ; en un trabajo, el alprazolam fue más eficaz que la imipramina y en un ensayo no se observaron diferencias entre las dos clases de fármacos.

En un estudio, el diazepam fue menos eficaz que los otros tratamientos, en términos de los puntajes de la Comprehensive Psychopathological Rating Scale y de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale. Sin embargo, los autores advierten que los resultados son difíciles de interpretar, en virtud de que en el trabajo se incluyeron, también, pacientes con distimia y porque entre el 7% y 31% de los pacientes recibieron, además, otras formas de terapia farmacológica.

Los índices de interrupción del tratamiento fueron más altos en los sujetos tratados con ADT, respecto de los pacientes asignados a BDZ; las diferencias, sin embargo, sólo fueron significativas en un estudio. En una investigación no se observaron diferencias importantes en la incidencia de efectos adversos entre los pacientes tratados con alprazolam o amitriptilina, en tanto que, en otro ensayo, las BDZ fueron mejor toleradas que los ADT: sólo el 17% de los sujetos asignados a diazepam, en dosis de 10 mg a 30 mg por día, presentó efectos adversos, en comparación con un 33% de los pacientes tratados con clomipramina, en dosis de 25 mg a 125 mg por día.

 

TAG

En 3 estudios se comparó la eficacia de las BDZ, respecto de la de los ADT, en pacientes con TAG. En 2 estudios se comparó el tratamiento con alprazolam, respecto de la terapia con imipramina u opipramol, y en un ensayo se analizaron los efectos del diazepam, respecto de imipramina y trazodona.

A juzgar por la mejoría en la Hamilton Anxiety Scale (HAM-A), el alprazolam, en dosis de 0.5 mg a 6 mg por día, fue significativamente más eficaz que la imipramina (25 mg a 200 mg por día) para el alivio de los síntomas somáticos. Por el contrario, la imipramina se asoció con mejoras más importantes de las manifestaciones psiquiátricas: ansiedad, depresión, sensibilidad interpersonal, hostilidad e ideación paranoide. En otro estudio, la imipramina se asoció con mayor efecto sobre los síntomas psicológicos, respecto del diazepam, en tanto que la mejoría de las manifestaciones somáticas fue similar en ambos grupos. En otra investigación, los dos grupos de fármacos fueron semejantes en eficacia. En un estudio, los índices de interrupción y la tolerabilidad de los tratamientos fueron semejantes; en 2 trabajos, la imipramina fue menos tolerada que el diazepam y el alprazolam.

 

Fobia social

En un estudio en 65 pacientes con fobia social se comparó la eficacia del alprazolam y la fenelzina y no se encontraron diferencias entre los grupos. Algunas de las variables referidas por el investigador mejoraron más en los pacientes tratados con fenelzina.

 

Metanálisis de estudios en pacientes con trastorno de angustia

Diez estudios, con 11 grupos de comparación, fueron aptos para este metanálisis, con un total de 2 624 pacientes (1 010 asignados a BDZ y 962 tratados con ADT). Los pacientes tenían 33.7 años en promedio y el 67.3% era de sexo femenino.

El RR global de respuesta fue de 1.134 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.011 a 1.271) a favor del tratamiento con BDZ, respecto de la terapia con ADT; sin embargo, se encontró heterogeneidad importante entre los estudios (Q = 477.490; p < 0.001; I² = 98%). No se observó sesgo de publicación. En los análisis de sensibilidad, 4 trabajos influyeron decisivamente en los resultados finales. De hecho, al excluir en forma secuencial cada uno de ellos, las ventajas de la terapia con BDZ desaparecieron, en tanto que la heterogeneidad persistió. En los análisis de metarregresión, la duración del tratamiento, el año de publicación y la presencia simultánea de trastornos del estado de ánimo no afectaron sustancialmente los índices de respuesta.

Los índices de interrupción fueron más elevados en los sujetos asignados a ADT, respecto de los pacientes tratados con BDZ (p < 0.001). El RR global para el cese del tratamiento fue de 0.404 (IC 95%: 0.287 a 0.569). Se encontró heterogeneidad importante entre los estudios (Q = 2646.731; p < 0.001; I² = 99%). No se observó sesgo de publicación. Ningún trabajo influyó, en particular, en los resultados finales. En los análisis de metarregresión, el año de publicación del estudio afectó los RR (antes o después de la introducción de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales [DSM-IV], coeficiente = 0.383; IC 95%: 0.006 a 0.760).

Los índices de efectos adversos fueron más bajos en los pacientes tratados con BDZ, respecto de los sujetos que recibieron ADT; el RR global fue de 0.412 (IC 95%: 0.340 a 0.499). Se encontró heterogeneidad sustancial (Q = 95.542; p < 0.001; I² = 96%). No se detectó sesgo de publicación. Ningún estudio contribuyó en forma especial en los resultados y ningún factor afectó el RR de efectos adversos en los análisis de metarregresión.

 

BDZ respecto de los nuevos AD

Sólo se han publicado 3 estudios que compararon la eficacia de las BDZ y de los nuevos AD en pacientes con trastornos de ansiedad. En un estudio en 540 pacientes con TAG se compararon los efectos del tratamiento con diazepam, venlafaxina de LP (en dosis de 150 mg y 75 mg por día) y placebo. No se observaron diferencias entre los grupos en los índices de respuesta; sin embargo, los índices de interrupción prematura del tratamiento por efectos adversos fueron más altos entre los sujetos que recibieron venlafaxina de LP respecto de los pacientes asignados a diazepam. En otro ensayo en 169 pacientes con TAG se comparó la eficacia y la seguridad del lorazepam y la paroxetina. En virtud de los puntajes de la HAM-A, los dos tratamientos fueron igual de eficaces para reducir los síntomas psiquiátricos relacionados con la ansiedad; en cambio, las manifestaciones somáticas sólo mejoraron en los pacientes tratados con lorazepam.

En un estudio abierto de 8 semanas de duración, realizado en 120 pacientes con trastorno de angustia, con agorafobia o sin ésta, el tratamiento con clonazepam superó a la paroxetina, en términos de los episodios de angustia y la mejoría general. Asimismo, el clonazepam se asoció con índices más bajos de efectos adversos (73%, en comparación con 95% en los pacientes tratados con paroxetina; p = 0.001). En la fase de extensión del trabajo, las diferencias entre los grupos persistieron.

 

Discusión y conclusión

Se encontraron pocos estudios de comparación directa de los AD y las BDZ para el tratamiento de los trastornos de ansiedad; en la mayoría de los ensayos se analizaron ADT y sólo 3 investigaciones evaluaron los nuevos AD. En conjunto, la información no indica que los AD sean superiores a las BDZ en términos de eficacia y tolerabilidad.

Los resultados de los trabajos en pacientes con trastornos mixtos fueron difíciles de interpretar por las características heterogéneas de las muestras y por el factor de confusión asociado con los síntomas depresivos. Incluso así, en los trastornos mixtos, en el TAG y en la fobia social, los hallazgos en conjunto no sugieren que los ADT sean superiores a las BDZ; además, las BDZ fueron mejor toleradas. Las dosis utilizadas de los fármacos, por lo general subóptimas, complican aún más la interpretación de los resultados, señalan los investigadores. Las muestras limitadas de pacientes y la falta de análisis en las poblaciones por intención de tratar fueron otros aspectos que complicaron las interpretaciones.

En el metanálisis de estudios de trastorno de angustia se refirió menor eficacia y tolerabilidad de los ADT, respecto de las BDZ. No obstante, los diagnósticos principales, las definiciones de respuesta y los índices de abandono y de efectos adversos variaron considerablemente de un trabajo a otro. La duración de la terapia también difirió considerablemente entre los ensayos; por su parte, los aspectos metodológicos y estadísticos complican la generalización de las observaciones.

Sólo 3 estudios compararon la eficacia y la tolerabilidad de las BDZ y los AD nuevos; 2 de ellos sólo prestaron atención a variables secundarias de evolución. Sin embargo, en ninguno de ellos se encontraron diferencias importantes entre el tratamiento con venlafaxina de LP (en dosis de 75 mg y 150 mg por día) o paroxetina (en dosis de 20 mg diarios) y la terapia con BDZ (diazepam, en dosis de 15 mg por día y lorazepam, en dosis de 1.5 mg diarios) en pacientes con TAG. En el otro trabajo, realizado en pacientes con trastorno de angustia, con agorafobia o sin ésta, el tratamiento con clonazepam superó en eficacia a la paroxetina.

Aunque la posibilidad de generar dependencia ha sido una preocupación especial en el contexto del tratamiento con BDZ, la interrupción de la terapia con AD también se asocia con diversos problemas. Aunque algunos estudios compararon este aspecto entre distintos fármacos de la misma clase –por ejemplo, paroxetina, sertralina y fluoxetina–, no existen comparaciones entre los AD y las BDZ. En general, en los pacientes con TAG, fobias complejas y trastorno mixto de ansiedad y depresión, las BDZ fueron mejor toleradas, respecto de los ADT y los nuevos AD, en términos de los efectos adversos y los índices de interrupción de la terapia por efectos adversos. Algunos estudios recientes han sugerido efectos adversos específicos; por ejemplo, disfunción sexual, hemorragia (especialmente del tracto digestivo), aumento de peso y mayor riesgo de fracturas, osteoporosis e hiponatremia en los pacientes tratados durante períodos prolongados con ISRS. Cabe destacar que los trastornos de ansiedad por lo general aparecen en pacientes con otras enfermedades, de modo tal que el riesgo de interacciones farmacológicas debe ser especialmente tenido en cuenta. En este sentido, las BDZ parecen mucho más seguras que los AD. Algunos trabajos también sugirieron que los AD pueden desencadenar hipomanía o manía, incluso en los pacientes con trastornos de ansiedad; el riesgo parece particularmente elevado en los pacientes más jóvenes.

Los autores concluyen señalando que el cambio de terapia con BDZ por AD, en los pacientes con trastornos de ansiedad, no está avalado por los estudios científicos; por ende, la utilización de las BDZ debe ser reconsiderada.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría