Eficacia y Seguridad de los Anillos Vaginales Anticonceptivos

• AUTOR : Brache V, Payan L, Faundes A
• TITULO ORIGINAL : Current Status of Contraceptive Vaginal Rings
• CITA : Contraception 87(3): 264-272, Mar 2013
• MICRO : En este artículo se presenta un análisis crítico del estado pasado, actual y futuro de los anillos vaginales anticonceptivos.

Introducción

Los anillos vaginales anticonceptivos (AVA) brindan anticoncepción eficaz de larga duración; pero no son los métodos anticonceptivos más populares, tanto por una falta de promoción adecuada como por su costo y corta duración de uso. A diferencia de los anticonceptivos reversibles de larga duración, como los dispositivos intrauterinos y los implantes anticonceptivos, los AVA son controlados por las usuarias que tienen la oportunidad de iniciar o interrumpir su utilización. La aparición del primer AVA se produjo a fines de la década de 1960 con uno que liberaba acetato de medroxiprogesterona. Sin embargo, a pesar de años de estudios, sólo se comercializan 2 AVA, uno que libera etonogestrel (ENG) y etinilestradiol (EE), y otro que libera progesterona para mujeres que amamantan. En este artículo se presenta un análisis crítico del pasado, presente y futuro de los AVA.

Base racional para la elaboración de los AVA

El concepto de AVA se basa en la combinación de 2 principios: la capacidad de los esteroides para difundir lentamente a una tasa constante a través de elastómeros de silicona biocompatibles y la capacidad del epitelio vaginal para absorber rápidamente a la circulación sanguínea los esteroides colocados en la vagina. La vía vaginal es una forma muy eficaz de administración, ya que evita la absorción gastrointestinal y el metabolismo de primer paso hepático, con una mayor biodisponibilidad en comparación con otras vías, permite utilizar dosis inferiores, con menor exposición sistémica, pero igual efecto farmacodinámico. El AVA posibilita la liberación constante de la sustancia a partir del reservorio de esteroides en el elastómero, con niveles sanguíneos estables de la dosis mínima requerida, a diferencia de las fluctuaciones diarias de los esteroides de los anticonceptivos orales (ACO). Además, los esteroides inactivos por vía oral pueden administrarse por un anillo vaginal. El sitio de la vagina donde se coloca el anillo es irrelevante para la absorción del agente, ya que cualquier parte del epitelio permite su pasaje a la circulación sanguínea, pero se prefiere la inserción profunda para que la mujer no sienta su presencia.

Anillos vaginales con progestágenos solamente

Se evaluaron 3 anillos vaginales con progestágenos solamente: los que liberan progesterona, levonorgestrel (LNG) y nestorona (NES).

El único AVA que libera progesterona (10 mg/día) actualmente comercializado para mujeres que amamantan se aprobó en Chile, Perú, Bolivia, República Dominicana, Ecuador, Guatemala y Panamá. Este AVA tiene un diámetro externo de 58 mm y uno transversal de 8.4 mm y está compuesto por una mezcla homogénea de elastómeros de silicona flexible y progesterona micronizada. La progesterona tiene ventajas potenciales para la anticoncepción durante la lactancia porque es una hormona natural, que es casi inactiva cuando se administra por vía oral y es prácticamente improbable que afecte al niño aun cuando esté presente en la leche humana. Además, permite prolongar la amenorrea. La vida útil del AVA con progesterona es de 3 meses. Los estudios existentes confirmaron su eficacia y seguridad.

Mediante un programa especial de la Organización Mundial de la Salud, se elaboró a mediados de la década de 1970 un AVA con LNG (20 μg/día) que se probó en 1 005 mujeres (8 176.4 mujeres/años de exposición), con una tasa acumulativa de embarazo anual del 4.5%. Sin embargo, las alteraciones menstruales que provocó llevaron a una tasa de interrupción de su uso del 17.2% a un año. En un estudio británico realizado en un solo centro se informaron reacciones eritematosas vaginales en el fondo de saco posterior de la vagina, de etiología desconocida.

El International Committee for Contraception Research of the Population Council de los Estados Unidos, realizó un ensayo con 3 prototipos de AVA que liberaron 50, 75 o 100 μg de NES. La NES es una 19-norprogesterona altamente potente, con un excelente perfil metabólico, que no es activa por vía oral, pero sí lo es por vía vaginal. Las 3 dosis fueron muy eficaces para inhibir la ovulación, pero las irregularidades menstruales fueron comunes, principalmente con las dosis inferiores. La dosis más alta se asoció con una disminución del sangrado. Debido al patrón de sangrado irregular, no se siguieron realizando más investigaciones con este tipo de AVA. Actualmente, está en evaluación un prototipo con dosis más elevadas, que producen un mejor control del ciclo, y dosis bajas de estradiol (E2).

Anillos vaginales combinados

Los AVA combinados tienen la ventaja de que la adición de estrógenos aumenta la eficacia anticonceptiva de los progestágenos mediante un efecto sinérgico de inhibición de la ovulación. Además, los estrógenos mantienen el desarrollo endometrial, evitan el goteo intermenstrual, con un buen control del ciclo con patrones de sangrado regulares de supresión hormonal. Los AVA combinados generalmente se utilizan en un esquema de 3 semanas colocado y 1 semana de descanso, lo que permite el sangrado de supresión hormonal regular, una vez por mes.

El Population Council elaboró un anillo vaginal combinado que liberaba LNG (250 a 290 μg/día) y E2 (150 a 180 μg/día) que se evaluó en un gran estudio comparativo multicéntrico a comienzos de la década de 1980. La eficacia y rendimiento clínico fueron similares entre el AVA y los ACO, pero el AVA con LNG/E2 se suspendió porque produjo reducciones en el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad y un aumento en la aterosclerosis coronaria en macacos. Estos efectos se atribuyeron al efecto androgénico del LNG que no pudieron compensarse por un estrógeno débil.

Sobre la base del excelente perfil metabólico y el potente efecto anovulatorio de la NES, el Population Council realizó diversos ensayos clínicos con un AVA con NES en combinación con EE. Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, de un año de duración, con 3 combinaciones de dosis de un anillo prototipo con NES/EE (NES 150/EE 15 μg/dνa; NES 150/EE 20 μg/dνa; NES 200/EE 15 μg/dνa), en un régimen de 3 semanas, con 1 de descanso. Todas las 3 dosis fueron eficaces, con tasas de embarazo de 0 con las dosis de NES/EE a 150/15 μg/día y 150/20 μg/día y un control de sangrado excelente, con una tasa de interrupción a un año por esta razón inferior al 2.5%.

Sobre la base de este ensayo, se seleccionó el AVA con 150 μg/día de NES y 15 μg/día de EE como aquel con la dosis más baja eficaz de esteroides para investigaciones futuras. Al respecto, se lanzó un ensayo multicéntrico (27 sitios) grande (más de 2 000 mujeres) en fase III por el Population Council en 2006, cuyo objetivo principal fue valorar la eficacia anticonceptiva y la seguridad a 1 año del AVA con 150/15 μg NES/EE para servir de base para la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA). El mismo prototipo de AVA se evaluó como anticonceptivo de emergencia en 48 mujeres y se observó la interrupción del proceso ovulatorio en el 87.5% de los ciclos; aunque este método no fue elaborado para esa indicación.

La FDA aprobó en octubre de 2001 un AVA que libera 120 μg/día de ENG (el metabolito activo del desogestrel) y 15 μg/día de EE que se comercializa en los Estados Unidos, Europa y otros países. Se utiliza por un ciclo mensual (3 semanas colocado y 1 semana de descanso). Consiste en un anillo de acetato de etinilvinilo, flexible, transparente, con un diámetro externo de 54 mm y un diámetro transversal de 4 mm. El AVA debe insertarse el primer día del ciclo, no debe extraerse durante las relaciones sexuales o la higiene, aunque puede retirarse por un máximo de 3 horas sin pérdida de la eficacia. La exposición sistémica al ENG es similar entre el AVA y un ACO con 150 μg de desogestrel y 30 μg de EE; mientras que la exposición sistémica al EE del AVA es el 50% de la de los ACO. La inhibición de la ovulación es el mecanismo anticonceptivo de acción. Los estudios realizados con este AVA demostraron una alta eficacia anticonceptiva, sin diferencias significativas con los ACO. El índice de Pearl (IP) osciló entre 0.25 y 1.23 embarazos por 100 mujeres/año en las investigaciones más grandes que incluyeron más de 3 000 usuarias del AVA en comparación con el IP de 0.99 a 1.19 embarazos por 100 mujeres/año de las usuarias de ACO (n = 1 002). Las tasas de continuidad con este AVA en los ensayos no comparativos y aleatorizados grandes oscilaron entre el 71% y el 75% a 1 año, similar a la de los ACO. La adhesión terapéutica fue superior al 85%, tanto para el AVA como para los ACO. Una de las características de este AVA es la predictibilidad de los patrones de sangrado, con una incidencia muy baja de goteo intermenstrual. No se encontraron cambios en la presión arterial, efectos clínicamente relevantes sobre la densidad mineral ósea, el metabolismo de los carbohidratos, la función suprarrenal y tiroidea con el uso del AVA, como tampoco sobre la histología endometrial después de 13 y 26 ciclos de uso. Las modificaciones en el peso fueron similares a los de los ACO con drospirenona y EE. Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron muy bajos; solo 2 usuarias presentaron trombosis venosa profunda.

Dado que los AVA son métodos relativamente nuevos, hay poca información disponible sobre su seguridad en mujeres con condiciones médicas específicas. Las pruebas actuales indican que los AVA combinados tienen un perfil de seguridad similar a los ACO combinados.

Los estudios de aceptación realizados entre las usuarias de los diferentes prototipos de AVA en mujeres de diversas culturas indicaron un gran porcentaje de satisfacción. Las ventajas se refirieron a la conveniencia de uso, la eficacia y a que no es necesario recibir fármacos diariamente.

La ventaja teórica de que la administración de EE por vía vaginal tendría menos impacto sobre las proteínas hepáticas no fue tal. Los estudios que compararon el efecto del EE administrado por vía oral y vaginal en dosis equivalentes sobre las proteínas hepáticas, las variables hemostáticas y los lípidos no demostraron diferencias según la vía de administración.

Prototipos futuros de AVA

Los prototipos en elaboración comprenden un AVA que libera un modulador del receptor de progesterona (ulipristal acetato), que permitiría el logro de una anticoncepción libre de estrógenos; el ulipristal acetato, que es un derivado de la 19-norprogesterona y que se une específicamente al receptor de progesterona humano; y los AVA combinados, que liberan E2 en lugar de EE como aquellos con NES/E2, para lograr un mejor perfil de seguridad, ya que todos los anticonceptivos hormonales que contienen EE tienen un riesgo aumentado de eventos trombóticos venosos y de incremento de peso.

Por último, los AVA podrían ser un sistema ideal para ofrecer protección dual tanto de las enfermedades de transmisión sexual como de los embarazos no deseados.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología