Eficacia y Seguridad de los Anticonvulsivos en Pediatría

• TITULO : Eficacia y Seguridad de los Anticonvulsivos en Pediatría
• AUTOR : Rosati A, De Masi S, Guerrini R
• TITULO ORIGINAL :  Antiepileptic Drug Treatment in Children With Epilepsy
• CITA : CNS Drugs 29(10): 847-863, Oct 2015
• MICRO :  La mayoría de los ensayos en fase III sobre anticonvulsivos realizados hasta la fecha tienen limitaciones metodológicas que impiden extraer conclusiones sobre la eficacia comparativa entre los fármacos más antiguos y los más nuevos.

Introducción

La mayoría de los niños con epilepsia puede dividirse en 4 grupos etiológicos y pronósticos que influyen sobre las elecciones terapéuticas. El primer grupo corresponde a las epilepsias focales benignas, como la epilepsia rolándica benigna (20% al 30% de los casos), en las cuales se produce la remisión en pocos años y, frecuentemente, no es necesario el tratamiento. El segundo grupo comprende a las epilepsias farmacosensibles, como las ausencias (30% de los casos), en las cuales se logra el control adecuado de las convulsiones con fármacos como etusuximida y ácido valproico, y la remisión espontánea en pocos años. Al tercer grupo pertenecen las epilepsias farmacodependientes (20% de los casos), en las cuales es posible el control de las convulsiones con los fármacos anticonvulsivos, pero no se produce la remisión espontánea y el tratamiento suele requerirse de por vida, como ocurre con la epilepsia mioclónica juvenil y un subgrupo de epilepsias focales sintomáticas. El cuarto grupo corresponde a las epilepsias farmacorresistentes o refractarias, que conllevan un mal pronóstico (13% a 17% de los casos). En este subgrupo se incluyen las encefalopatías epilépticas, como el síndrome de West, y un subgrupo de epilepsias sintomáticas focales. La mayoría de los niños con epilepsia de reciente comienzo, especialmente aquellos con epilepsias idiopáticas generalizadas, logran el control de las convulsiones con el tratamiento apropiado. Sin embargo, a pesar de la aparición de nuevos agentes anticonvulsivos en los últimos 20 años, no se modificó el porcentaje de epilepsias resistentes, que ronda el 20%. La mayoría de los anticonvulsivos de segunda y tercera generación se aprobaron como tratamiento adyuvante para la epilepsia de los adultos, mientras que en pediatría, aunque fuera de la aprobación, se utilizan dado el número creciente de pruebas acerca de su potencial eficacia, especialmente en mayores de 12 años. En esta reseña se analizan las pruebas disponibles provenientes de los ensayos aleatorizados y controlados en fase III sobre la eficacia y seguridad de los anticonvulsivos.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Cochrane Database of Systematic Reviews. Según los resultados de esta búsqueda, se seleccionaron los estudios en fase III aleatorizados y controlados sobre los anticonvulsivos actualmente utilizados en la población pediátrica. También, se analizaron los ensayos aleatorizados y controlados sobre nuevos anticonvulsivos, cuya eficacia en adolescentes y adultos puede indicar un posible uso en los niños. Se realizó un análisis descriptivo, sin agrupamiento de datos, y se verificó la congruencia de la información obtenida mediante la revisión de la literatura con la provista por las normas de 2012 del National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Resultados y Discusión

La búsqueda bibliográfica arrojó un total de 497 investigaciones; pero luego de las exclusiones, se tomaron 105 para esta reseña.

El tratamiento farmacológico para la epilepsia en los niños comprende a los anticonvulsivos de primera generación como carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, fenobarbital, fenitoína, sultiame, ácido valproico; a los de segunda generación como felbamato, gabapentín, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrín y zonisamida, y los de tercera generación como acetato de eslicarbazepina, lacosamida, perampanel, retigabina, rufinamida y estiripentol.

El papel de los anticonvulsivos de nueva generación en la epilepsia pediátrica no se ha definido y constituyen opciones de segunda línea debido a las pocas pruebas acerca de su eficacia y seguridad. La mayoría de los ensayos en fase III realizados hasta el momento tienen limitaciones metodológicas que impiden extraer conclusiones definitivas sobre la eficacia comparativa entre los anticonvulsivos de primera generación y los más nuevos. Se cuenta con más información, basada en los estudios existentes y las observaciones clínicas de larga evolución, sobre los fármacos más antiguos, tanto en cuanto a la eficacia como el perfil de seguridad. Entre los nuevos fármacos anticonvulsivos, sólo de unos pocos se cuenta con estudios experimentales sólidos sobre su eficacia y de ensayos poscomercialización, con seguimientos prolongados para establecer su perfil de seguridad. En la mayoría de los casos, la información sobre el uso de anticonvulsivos en niños deriva de estudios realizados en adultos o en poblaciones mixtas. La mayoría de las investigaciones recientes comprenden poblaciones heterogéneas, con un número pequeño de pacientes pediátricos, generalmente mayores de 12 años, sin contar con análisis por subgrupos de edad. La mayoría de los estudios aleatorizados y controlados son heterogéneos en cuanto a la definición y los criterios de valoración utilizados, lo que torna dificultosa la realización de metanálisis. Es más, en muchos casos se agrupan diferentes síndromes y etiologías epilépticas, no se realizan análisis de subgrupo o no se cuenta con períodos de seguimiento adecuados a la historia natural de diversos tipos de epilepsias. La mayoría de los nuevos anticonvulsivos se examinó en estudios de terapia adjunta controlada con placebo en pacientes que no respondieron a las drogas de primera línea y líneas subsiguientes, y en aquellos con fracasos terapéuticos; no obstante, hubo poca documentación acerca de las razones para estos fracasos (adecuación terapéutica, dosificación, adhesión terapéutica). La posibilidad de incluir potenciales pacientes con respuesta a los anticonvulsivos de primera línea y subsiguientes puede llevar a una sobreestimación de la eficacia de los nuevos agentes. Los participantes incorporados en las investigaciones deben ser verdaderamente resistentes a las terapias de primera línea y subsiguientes con el fin de seleccionar a aquellos sin otras opciones terapéuticas. Sólo si se cumplen estos requisitos, los estudios controlados con placebo tendrían utilidad. En ausencia de estas condiciones, el grupo control debe corresponder al mejor tratamiento disponible y no al placebo. Dado que la información de seguridad de los anticonvulsivos nuevos se basó en períodos de seguimiento a corto plazo y en ensayos controlados y aleatorizados contra placebo, cuyo tamaño se basó en los criterios de valoración de la eficacia, la opinión general de que los anticonvulsivos más nuevos tienen un mejor perfil de seguridad que los antiguos no parece estar avalada por la evidencia existente. La mayoría de los ensayos aleatorizados y controlados excluyen niños menores de 2 años, que constituyen el grupo en el que predominan las encefalopatías epilépticas, con convulsiones refractarias. Por ello, en las futuras investigaciones deben considerarse los subgrupos etiológicos y las influencias farmacogenómicas. Los datos existentes son insuficientes para sopesar el riesgo y el beneficio de los anticonvulsivos de tercera generación en los niños con epilepsia. Por último, deben tenerse en cuenta los costos elevados de los nuevos anticonvulsivos en la elección terapéutica.

Conclusión

La mayoría de los ensayos en fase III sobre anticonvulsivos realizados hasta la fecha tienen limitaciones metodológicas que impiden extraer conclusiones sobre la eficacia comparativa entre los fármacos más antiguos y los más nuevos. La superioridad de los nuevos anticonvulsivos en cuanto a la eficacia sólo se comparó con placebo. Las pruebas existentes no avalan el concepto común de que los nuevos anticonvulsivos tienen un mejor perfil de seguridad que los más antiguos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría